Άδεια κυκλοφορίας φαρμάκου για την αντιμετώπιση της LDL σε ορισμένους ενήλικες ασθενείς

Το alirocumab είναι ο μόνος εγκεκριμένος στην ΕΕ αναστολέας της PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) που είναι διαθέσιμος σε 2 δόσεις έναρξης (75 mg και 150 mg) και χορηγείται υποδορίως με μια ένεση του 1mL μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Το alirocumab θα είναι διαθέσιμο σε προγεμισμένη συσκευή (πένα) της μιας δόσης για χρήση από τους ίδιους τους ασθενείς.

«Η διαθεσιμότητα του alirocumab σε 2 διαφορετικές δοσολογίες επιτρέπει μεγαλύτερη ευελιξία. Στην καθημερινή κλινική πρακτική, αυτό θα σημαίνει ότι θα επιτρέψει στους ιατρούς να προσαρμόζουν τη θεραπεία με βάση τις ξεχωριστές ανάγκες για μείωση της LDL χοληστερόλης του κάθε ασθενή», δήλωσε ο Michel Farnier, M.D., Ph.D., Point Medical, Dijon, France. «Στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, η πλειοψηφία των ασθενών που ξεκίνησαν με τη χαμηλότερη δόση (75 mg) του alirocumab πέτυχαν τους επιθυμητούς στόχους των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, και παρέμειναν σε θεραπεία με αυτή τη δόση καθ’ όλη τη διάρκεια της αξιολόγησης.»

H Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε το alirocumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενή (HeFH) και μη οικογενή) ή μεικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα: α) σε συνδυασμό με μία στατίνη ή στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς που δεν μπορούν να επιτύχουν το στόχο για την LDL χοληστερόλη με τη μέγιστη ανεκτή δόση μίας στατίνης ή β) μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς οι οποίοι έχουν δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους η χορήγηση στατίνης αντενδείκνυται. Η επίδραση του alirocumab στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα δεν έχει προσδιοριστεί ακόμη.

Η υψηλή χοληστερόλη είναι μια σημαντική πηγή ανησυχίας όσον αφορά στην Υγεία για την Ευρώπη. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), η Ευρώπη έχει το υψηλότερο κατά κεφαλήν ποσοστό υψηλής χοληστερόλης στον κόσμο (54%), ακολουθούμενη από την Αμερική (48%). Η υψηλή LDL χοληστερόλη αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα (CVD), τα οποία παραμένουν η κύρια αιτία θανάτου σε όλον τον κόσμο. Δυστυχώς, παρά την ύπαρξη καθιερωμένης αγωγής, συμπεριλαμβανομένων των στατινών και/ή άλλων θεραπειών μείωσης των λιπιδίων, πολλοί Ευρωπαίοι εξακολουθούν να έχουν ανεπαρκώς ελεγχόμενη LDL χοληστερόλη συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή/και ατόμων με ιστορικό δυσανεξίας στις στατίνες. Για ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς, απαιτούνται πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές για την επιθετικότερη μείωση της χοληστερόλης.

«Το κλινικό μας πρόγραμμα επικεντρώθηκε σε ασθενείς με υψηλές ακάλυπτες ανάγκες, οι περισσότεροι από τους οποίους ήταν στη μέγιστη ανεκτή δόση με στατίνες ή/και σε άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων», δήλωσε ο Olivier Brandicourt, M.D., Chief Executive Officer, Sanofi. «Ήταν πολύ σημαντικό για εμάς να παρατηρούμε πως η πλειοψηφία αυτών των ασθενών, οι περισσότεροι από τους οποίους συνέχιζαν να έχουν πολύ υψηλή LDL χοληστερόλη παρά τη θεραπεία με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα, ήταν πλέον σε θέση να επιτύχουν τα επιθυμητά επίπεδα χοληστερόλης μέσα σε λίγες εβδομάδες από την προσθήκη του alirocumab στην καθιερωμένη τους θεραπεία.»

Η άδεια κυκλοφορίας από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή βασίζεται σε στοιχεία από τις 10 πιλοτικές δοκιμές Φάσης 3 του προγράμματος ODYSSEY, συμπεριλαμβανομένων των πέντε ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο και των πέντε ελεγχόμενων με εζετιμίμπη.

Όταν το alirocumab προστέθηκε στην καθιερωμένη θεραπεία, η οποία περιελάμβανε τη μέγιστη ανεκτή δόση στατινών, τα δεδομένα έδειξαν σταθερή, ισχυρή μείωση της LDL χοληστερόλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την εζετιμίμπη. Όλες οι δοκιμές πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας, επιφέροντας σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις σε σχέση με την αρχική τιμή της LDL χοληστερόλης την 24η εβδομάδα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την εζετιμίμπη. Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η μέση τιμή μείωσης της LDL χοληστερόλης σε σχέση με την αρχική τιμή την 24η εβδομάδα για το alirocumab κυμάνθηκε μεταξύ 46%-61%. Στην ελεγχόμενη με εζετιμίμπη κλινική μελέτη με την προσθήκη alirocumab στις στατίνες, η μέση μεταβολή των επιπέδων της LDL χοληστερόλης σε σχέση με την αρχική τιμή ήταν 51% κατά την 24η εβδομάδα. Στις μελέτες με εζετιμίμπη σε ασθενείς που δε λάμβαναν στατίνες, η μέση μείωση της LDL χοληστερόλης σε σχέση με την αρχική τιμή στους ασθενείς που λάμβαναν alirocumab κυμαινόταν μεταξύ 45%-47% κατά την 24η εβδομάδα. Επιπλέον, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε θεραπεία με alirocumab πέτυχαν επίπεδα LDL χοληστερόλης χαμηλότερα από 70 mg/dL σε σύγκριση με εκείνους που λάμβαναν εικονικό φάρμακο ή εζετιμίμπη την 12η και 24η εβδομάδα.

«Είμαστε ικανοποιημένοι που μπορούμε πλέον να διαθέσουμε το alirocumab στους Ευρωπαίους ασθενείς που έχουν ανάγκη από περαιτέρω μείωση της LDL χοληστερόλης τους» δήλωσε ο Leonard S. Schleifer, M.D., Ph.D., Founder, President, and Chief Executive Officer, Regeneron. «Η έγκριση αυτή κατέστη δυνατή χάρη στο επιστημονικό μας προσωπικό, που με την καινοτόμο σκληρή δουλειά του μετέτρεψε μια ανακάλυψη της γενετικής σε ένα σημαντικό νέο φάρμακο, καθώς επίσης και στην αφοσίωση χιλιάδων ερευνητών και συμμετεχόντων ασθενών».

Σε οκτώ κλινικές μελέτες οι ασθενείς ξεκίνησαν αρχικά με alirocumab των 75 mg κάθε δύο εβδομάδες, και τη 12η εβδομάδα η δόση τους τιτλοποιήθηκε στα 150 mg κάθε δύο εβδομάδες όπου ήταν απαραίτητο ώστε να επιτύχουν, βάσει πρωτοκόλλου, τα επίπεδα-στόχο της LDL χοληστερόλης τους. Στους ασθενείς που αρχικά ξεκίνησαν με alirocumab 75 mg κάθε δύο εβδομάδες, παρατηρήθηκε την 12η εβδομάδα μέση μείωση της LDL χοληστερόλης από την αρχική τιμή κατά 44,5%-49%. Η πλειοψηφία των ασθενών πέτυχε τους προκαθορισμένους στόχους της LDL χοληστερόλης τους με τη δόση των 75 mg, και παρέμεινε σε θεραπεία σε αυτή τη δόση. Σε δύο άλλες μελέτες όπου οι ασθενείς που αρχικά ξεκίνησαν με alirocumab 150 mg κάθε δύο εβδομάδες, η μέση μείωση της LDL χοληστερόλης από την αρχική τιμή ήταν 63% κατά τη 12η εβδομάδα. Στην ODYSSEY LONG TERM, τη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη Φάσης 3 για την αξιολόγηση του alirocumab ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο οι μειώσεις της LDL χοληστερόλης διατηρήθηκαν για διάστημα 78 εβδομάδων.

Η επίδραση του alirocumab στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ερευνάται στη συνεχιζόμενη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES, με τα πρώτα αποτελέσματα να αναμένονται το 2017. Σε προκαθορισμένες τελικές αναλύσεις της μελέτης ODYSSEY LONG TERM, επιβεβαιωμένα σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάματα, αναφέρθηκαν στο 1,7% των ασθενών που έλαβαν alirocumab και στο 3,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά κινδύνου υπολογίστηκαν εκ των υστέρων· HR = 0,52 (95% CI, 0,31-0,90). Σε προκαθορισμένες αναλύσεις συγκεντρωτικών μελετών Φάσης 3, σημαντικά καρδιαγγειακά συμβάματα αναφέρθηκαν στο 1,6% των ασθενών που λάμβαναν alirocumab και στο 1,8% των ασθενών που συμμετείχαν στην ομάδα ελέγχου, η οποία λάμβανε είτε εικονικό φάρμακο είτε εζετιμίμπη (HR = 0,81, 95% CI, 0,52-1,25).

Σε όλες τις μελέτες Φάσης 3 η θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίας ήταν 0,6% στην ομάδα που λάμβανε alirocumab και 0,9% στην ομάδα ελέγχου, με τα καρδιαγγειακά συμβάματα να αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου στην πλειοψηφία των ασθενών αυτών.

Στις κλινικές μελέτες, το alirocumab ήταν καλά ανεκτό, με αποδεκτό προφίλ ασφάλειας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών (6% με alirocumab έναντι 4% με εικονικό φάρμακο) ήταν η τοπική αντίδραση στο σημείο της έγχυσης που περιελάμβανε ερύθημα/ερυθρότητα, φαγούρα και πρήξιμο ή πόνο/ευαισθησία στο σημείο της ένεσης. Οι περισσότερες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν παροδικές και ήπιας έντασης. Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω τοπικών αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των δύο ομάδων (0,2% στις ομάδες του alirocumab και 0,3% στις ομάδες ελέγχου). Άλλες κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν συχνότερα στην ομάδα που λάμβανε alirocumab σε σχέση με εκείνη που λάμβανε εικονικό φάρμακο περιλαμβάνουν προβλήματα στην ανώτερη αναπνευστική οδό και κνησμό.

Τον Ιούλιο, οι εταιρείες ανακοίνωσαν ότι το alirocumab εγκρίθηκε για χρήση στις ΗΠΑ ως συμπληρωματική θεραπεία στη δίαιτα και ως θεραπεία με στατίνες στη μέγιστη ανεκτή δόση για ενήλικες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή κλινική αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι χρήζουν επιπλέον μείωσης της LDL χοληστερόλης. Η επίδραση του alirocumab στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα δεν έχει ακόμα προσδιορισθεί.

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφαλείας. Οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιαδήποτε εικαζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια.