Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία: Οι νέες θεραπείες βελτιώνουν σημαντικά την πρόγνωση

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία από μικρά λεμφοκύτταρα (ΧΛΛ) αποτελεί μια από τις συχνότερες μορφές λευχαιμίας. Αναπτύσσεται όταν μεταπίπτουν σε καρκινικά ορισμένα κύτταρα του σώματος, που ονομάζονται Β λεμφοκύτταρα.

Όπως αναφέρουν ο τ. πρύτανης του ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος, καθηγητής Αιματολογίας-Ογκολογίας, διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, και η ιατρός αιματολόγος Δρ. Δέσποινα Φωτίου, η σχετική πενταετής επιβίωση των ασθενών με ΧΛΛ έφτασε στο 87,2% το 2021.

Το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 65,1% το 1975, αλλά βελτιώθηκε σημαντικά χάρη στην μεγάλη πρόοδο που έχει επιτευχθεί στην αντιμετώπιση της νόσου.

Η απόφαση για την έναρξη θεραπείας εξαρτάται από την παρουσία ενεργού/συμπτωματικής νόσου. Εάν οι ασθενείς δεν έχουν συμπτώματα (ασυμπτωματικοί), πρέπει να παρακολουθούνται χωρίς θεραπεία.

Όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση, «απομακρυνόμαστε πλέον από τη συμβατική χημειοθεραπεία ή χημειο/ανοσοθεραπεία», επισημαίνουν οι δύο ιατροί. «Χορηγούνται συνδυασμοί στοχευμένων παραγόντων για βραχύ χρονικό διάστημα και ακολούθως παρακολούθηση», τονίζουν.

Τρεις κατηγορίες φαρμάκων

Οι ειδικοί εξηγούν πως οι τρεις βασικές κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται είναι:

• Τα μονοκλωνικά αντισώματα όπως η ομπινουτουζουμάμπη (obinotuzumab)
• Οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ) ιμπρουτινίβη (ibrutinib), ακαλαμπρουτινίβη (acalabrutinib) και ζανουμπρουτινίβη (zanubrutinib)
• Οι αναστολείς  της πρωτεΐνης BCL2 που εμποδίζει τον θάνατο των Β-λεμφοκυττάρων, όπως η βενετοκλάξη (venetoclax).

Στην εποχή των νέων παραγόντων, η επιλογή της θεραπείας πρώτης γραμμής για την ΧΛΛ αποτελεί συχνά δύσκολο έργο που απαιτεί:

• Χρόνο
• Προσοχή στις συνοδές νόσους και τη συνοδό φαρμακευτική αγωγή
• Συναξιολόγηση των προτιμήσεων των ασθενών

Απαραίτητο είναι επίσης να αξιολογούνται οι μεταλλάξεις του γονιδίου p53, οι σωματικές υπερμεταλλάξεις της IgVH περιοχής και ο καρυότυπος που καθορίζουν την πρόγνωση της νόσου και επηρεάζουν το θεραπευτικό πλάνο.

Συνδυασμοί και μονοθεραπεία

Βασικές επιλογές αποτελούν ο συνδυασμός venetoclax-obitnotuzumab συνολικής διάρκειας 12 μηνών και οι συνδυασμοί venetoclax-ibrutinib ή venetoclax-acalabrutinib (φαρμακευτική αγωγή με χορήγηση μόνο από του στόματος) για 15 συνολικά μήνες.

Άλλη επιλογή αποτελεί η μονοθεραπεία με έναν από τους BTK αναστολείς. Οι BTK αναστολείς δεύτερης γενιάς zanubrutinib και acalabrutinib υπερέχουν έναντι του ibrutinib. Έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα, αλλά βελτιωμένο προφίλ τοξικότητας.

Υπό αξιολόγηση στο πλαίσιο κλινικών μελετών βρίσκεται και ο τριπλός συνδυασμός Obinutuzumab-venetoclax και BTK αναστολέα.

Για την υποτροπή της ΧΛΛ έλαβε πρόσφατα έγκριση ένας BTK αναστολέας τρίτης γενιάς, η πιρτομπρουτινίβη (pirtobrutinib). Έχει σημαντικά ποσοστά ανταπόκρισης ακόμα και σε ασθενείς με ανθεκτικότητα σε ΒΤΚ αναστολείς προηγούμενης γενιάς.

Στο πλαίσιο κλινικών μελετών, σε βαριά προθεραπευμένους ασθενείς αξιολογούνται πλέον και οι κυτταρικές θεραπείες όπως τα CAR-T λεμφοκύτταρα με ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), έχει αποδειχθεί ότι ο συνδυασμός ibrutinib και venetoclax βελτιώνει τα αποτελέσματα σε σύγκριση με τη χημειοανοσοθεραπεία.

«Δεν είναι όμως σαφές με τα δεδομένα που έχουμε μέχρι σήμερα εάν η χορήγηση του συνδυασμού ibrutinib-venetoclax και η εξατομίκευση της διάρκειας της θεραπείας, αναλόγως με τη μετρήσιμη υπολειπόμενη νόσο (MRD), είναι πιο αποτελεσματική από τη φλουδαραβίνη-κυκλοφωσφαμίδη-ριτουξιμάμπη (FCR) για τους ασθενείς αυτούς», επισημαίνουν οι δύο γιατροί.

Νέα μελέτη

Όπως αναφέρουν, με βασικό στόχο να απαντηθεί αυτό το ερώτημα, σχεδιάστηκε και εκτελέστηκε τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3. Τα αποτελέσματά της δημοσιεύθηκαν τον Δεκέμβριο 2023 στην ιατρική επιθεώρηση New England Journal of Medicine.

Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με νέα διάγνωση ΧΛΛ οι οποίοι είχαν ένδειξη θεραπείας. Χωρίσθηκαν τυχαία σε ομάδες για να λάβουν είτε ibrutinib-venetoclax είτε μονοθεραπεία ibrutinib με FCR.

Στο σκέλος του ibrutinib-venetoclax χορηγήθηκε αρχικά ibrutinib, με την προσθήκη του venetoclax από τον τρίτο  κύκλο θεραπείας. Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας ήταν έως 6 έτη.

Η διάρκεια της θεραπείας ibrutinib-venetoclax καθορίστηκε από την MRD. Αυτή αξιολογήθηκε στο περιφερικό αίμα και στο μυελό των οστών και ήταν διπλάσια από το χρόνο που απαιτήθηκε για την επίτευξη μη ανιχνεύσιμης MRD.

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου στην ομάδα ibrutinib-venetoclax σε σύγκριση με την ομάδα FCR. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση, η ανταπόκριση, η MRD και η ασφάλεια.

Τα ευρήματα

Συνολικά εντάχθηκαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν523 ασθενείς με ΧΛΛ. Σε διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 43,7 μηνών, παρατηρήθηκε υποτροπή της νόσου ή θάνατος:

• Σε 12 ασθενείς στο σκέλος του ibrutinib-venetoclax
• Σε 75 ασθενείς στην ομάδα του FCR.

Ειδικότερα, θάνατος παρατηρήθηκε σε 9 ασθενείς στο σκέλος του ibrutinib-venetoclax έναντι 25 ασθενών στο σκέλος του FCR.

Στα 3 έτη, το 58% των ασθενών στην ομάδα ibrutinib-venetoclax είχε διακόψει τη θεραπεία λόγω μη ανιχνεύσιμης MRD. Μετά από 5 έτη θεραπείας με ibrutinib-venetoclax, το 65,9% των ασθενών είχε μη ανιχνεύσιμη MRD στο μυελό των οστών. Το 92,7% είχε μη ανιχνεύσιμη MRD στο περιφερικό αίμα.

Ο κίνδυνος λοιμώξεων ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες. Το ποσοστό των ασθενών με καρδιακές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υψηλότερο στην ομάδα ibrutinib-venetoclax από ό,τι στους ασθενείς που έλαβαν FCR (10,7 % έναντι 0,4%).

«Συμπερασματικά, η θεραπεία με ibrutinib-venetoclax η οποία κατευθύνεται από την επίτευξη της MRD, υπερέχει έναντι του FCR όσον αφορά την επιβίωση χωρίς υποτροπή της ΧΛΛ σε σύγκριση με το FCR, ενώ φαίνεται να υπάρχει όφελος όσον αφορά και στη συνολική επιβίωση», καταλήγουν οι ειδικοί.

Φωτογραφία: iStock