Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία: Μία λειτουργικά ιάσιμη κακοήθης νόσος

Με την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών έγινε ο «πρώτος ταχυδρόμος» στην μεταφραστική Ιατρική. Πράγματι, σήμερον η ΧΜΛ είναι εν δυνάμει κλινικά ιάσιμη νόσος από έμπειρους και ενημερωμένους Κλινικούς Αιματολόγους:

1. Είναι η πρώτη κακοήθεια, όπου:

α) ταυτοποιήθηκε η ιεραρχία των κακοήθων κυττάρων (αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο),

β) ταυτοποιήθηκε σταθερά επίκτητη χρωμοσωμιακή βλάβη, Μοριακή ταυτοποίηση, αναπαραγωγή της νόσου σε πειραματόζωο,

γ) ευρέθη ότι είναι προϊόν ενός και μόνον ογκογονιδίου (Ογκοπρωτεϊνη p210 BcrAbl)–απορρυθμισμένη τυροσινική κινάση (ΤΚ),

δ) επετεύχθη κάθαρση της νόσου με Αλλογενή Μεταμόσχευση Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων,

ε) ο βιολογικός τροποποιητής Interferon είχε θεραπευτικά αποτελέσματα (και παραμένει θεραπεία εκλογής σε εγκυμοσύνη),

στ) με την Μοριακή στόχευση με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (ΤΚI), επετεύχθησαν πλήρεις κυτταρογενετικές και μοριακές ανταποκρίσεις, ώστε οι αναστολείς αυτοί να κατέχουν σήμερον την θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής,

2. Η ύπαρξη ενός σπάνιου πληθυσμού αρχεγόνων-σιωπηλών αιμοποιητικών κυττάρων Bcr-Abl (+) θετικών, αποτελεί το κλειδί της συντήρησης/εκρίζωσης της νόσου,

3. Μετά τον πρώτο αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (Imatinib) επακολούθησαν οι αναστολείς 2ας γενεάς (Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib) οι οποίοι προκαλούν ισχυρότερη αναστολή, ταχύτερα και υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης. Τέλος, εγκρίθηκε ο αναστολέας Ponatinib για περιπτώσεις αντοχής ή δυσανεξίας στους άλλους TKIς,

4. Ασθενείς οι οποίοι έχουν επιτύχει μία σταθερή κυτταρογενετική ανταπόκριση στην Imatinib είχαν συνολικό ποσοστό επιβίωσης 95.2% στα οκτώ χρόνια, το οποίο είναι παρόμοιο με το ποσοστό επιβίωσης στον γενικό πληθυσμό. Μόνον το 1% των ασθενών έχασαν την ζωή τους από την Λευχαιμία.

Συνεπώς, όλα τα προαναφερθέντα τεκμηριώνουν το γεγονός ότι η ΧΜΛ είναι η πρώτη κακοήθης νόσος πρότυπο, στην οποία επιτυγχάνεται λειτουργική Ίαση και η οποία «έκτισε» το θεραπευτικό πλαίσιο στην Ογκολογία σε μοριακά στοχευμένο επίπεδο.

1. Επιδημιολογία

Η επίπτωση της νόσου είναι 1 – 2 περιπτώσεις νέων περιπτώσεων ανά 100.000 πληθυσμού.

Η έκθεση στην Ιονίζουσα ακτινοβολία είναι ο μόνος γνωστός ταυτοποιημένος παράγων κινδύνου. Δεν υπάρχει γνωστή οικογενειακή προδιάθεση για ανάπτυξη ΧΜΛ.

2. Προγνωστικοί δείκτες

Εχουν διαμορφωθεί τρεις προγνωστικοί δείκτες οι οποίοι κατατάσσουν τους ασθενείς σε χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου (Sokal, 1984, Hasford 1990, Eutos 2011) και για ΑΜΑΑΚ ο δείκτης IBMTR (2004).

3. Θεραπευτικές Επιλογές

Οι διαθέσιμες θεραπείες είναι:

3.1 Παρηγορητικές θεραπείες (Υδροξυουρία, κα)

3.2 Η αλλογενής Μεταμόσχευση Αρχέγονων Αιμοποιητικών Κυττάρων

Υπό προϋποθέσεις είναι θεραπεία Ίασης, αλλά με κόστος υψηλής τοξικότητος και πρώϊμης θνητότητος. Σήμερον έχει σήμερον περιορισθεί σε τρεις κατηγορίες ασθενών :

1. Ασθενείς σε βλαστική κρίση ή επιταχυνόμενη φάση, αφού εισέλθουν σε ύφεση – χρονία φάση.

2. Ασθενείς οι οποίοι αποτυγχάνουν στη θεραπεία με Ponatinib.

3. Ασθενείς παιδικής ηλικίας, οι οποίοι αποτυγχάνουν να εισέλθουν σε Μείζονα κυτταρογενετική ύφεση (MCyR) ή σε επίπεδα ΒCR-ABL <10% στους έξι (6) μήνες θεραπείας με Dasatinib ή Nilotinib.

3.3 Η Interferon-α

Η ιντερφερόνη βελτιώνει τη γενετική αστάθεια, αφυπνίζει τα σιωπηλά αρχέγονα λευχαιμικά κύτταρα και ακολούθως προκαλεί απόπτωση, έχει ανοσοτροποποιητικές δράσεις. Η δράση της ασκείται και σε μη κακοήθη κύτταρα, ενώ είναι μη γοναδοτοξική, μη τερατογόνος και παραμένει ένδειξη για ΧΜΛ σε περίπτωση εγκυμοσύνης. Η ιντερφερόνη επάγει-υποβοηθεί τη διατήρηση υφέσεων μακράς διάρκειας.

3.4 Οι ανασταλτές της Τυροσινικής Κινάσης (ΤΚΙs)

Η βέλτιστη χρήση των απαιτεί :

α) λεπτομερή γνώση του θεραπευτού Αιματολόγου των χαρακτηριστικών ασφαλείας του Φαρμάκου και της αποτελεσματικότητος,

β) γνώση της φυσικής κατάστασης του ασθενούς και της ύπαρξης ή μη-συννοσηροτήτων,

γ) καθορισμό του τελικού στόχου :

Ηλικιωμένα άτομα: η συνολική επιβίωση

Νεότεροι ασθενείς : επιπροσθέτως    και επίτευξη-διατήρηση ύφεσης χωρίς

θεραπεία

4. Διάγνωση – Παρακολούθηση Πορείας της Νόσου

Η διάγνωση της ΧΜΛ τεκμηριώνεται είτε με την μέθοδο FISH από το περιφερικό αίμα είτε με την μέθοδο της ποιοτικής ή ποσοτικής RT-PCR ανίχνευσης των μεταγράφων BCR-ABL. Στην αρχική διάγνωση απαραιτήτως να περιλαμβάνεται και καρυότυπος Μυελού.

5. Πρώιμη Μοριακή Ανταπόκριση (ΠΜΑ)

Η  ΠΜΑ ορίζεται στους 3 μήνες όταν η BCR-ABL1≤10% και θεωρείται ορόσημο για τις Αμερικανικές οδηγίες όσον και για τις Ευρωπαϊκές. H ΠΜΑ συνδυάζεται :

α) με υπεροχή στην συνολική επιβίωση και στην επιβίωση ελεύθερης νόσου

β) με επίτευξη MMR στους 12 μήνες (BCR-ABL1≤0,1%)

γ) με βαθειά μοριακή ανταπόκριση MR4.5 (BCR-ABL1≤0,0032%, ελάττωση 4.5log)

δ) όταν δεν συμβαίνει πρέπει να ελέγχεται η συμμόρφωση του ασθενούς στην σωστή λήψη του φαρμάκου ή διαφορετικά να γίνεται έλεγχος για αντίσταση στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Τα αυξημένα ποσοστά επίτευξης ΠΜΑ παρατηρούνται συχνότερα με Imatinib 600mg – 800mg και βεβαίως με τους ανασταλτές TKIs/2ας γεννεάς (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib).

Συνοπτικά, με όρους αποδεικτικής Ιατρικής όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν :

α) Μοριακή παρακολούθηση στον μήνα 0 (Βασική τιμή) και στους 3 μήνες (Grade1A),

β) Αλλαγή ΤΚΙ σε 2ας γεννεάς σε ασθενείς με υψηλό Sokal χωρίς ΠΜΑ στους 3 μήνες.

γ) Ασθενείς οι οποίοι στους 3 μήνες παρουσιάζουν BCR-ABL1≥10%IS είναι υποψήφιοι για αλλαγή ΤΚΙ (Grade2C).

6. Χαρακτηριστικά των ΤΚΙs

Δρ. Ν. Ι. Αναγνωστόπουλος

Ιδρυτικός Διευθυντής Αιματολογικής Κλινικής ΓΝΑ «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ»