Η ανοσοθεραπεία αλλάζει την πρόγνωση στο μεταστατικό μελάνωμα

Ρούλα Τσουλέα
26 Ιουλίου 2019 | 15:16

Σημαντική πρόοδος παρατηρείται τα τελευταία χρόνια στη θεραπεία για το μεταστατικό μελάνωμα. Η ανοσοθεραπεία έχει αλλάξει την πρόγνωση για τους ασθενείς. Πολλοί επιζούν επί πολλά έτη μετά τη διάγνωση, έχοντας καλή ποιότητα ζωής.

Πολλά και καλά χρόνια ζωής μπορεί να προσφέρουν οι σύγχρονες θεραπείες, όπως η ανοσοθεραπεία, στους ασθενείς με μελάνωμα που είναι προχωρημένο ή μεταστατικό.

Πριν από σχεδόν μία δεκαετία, η μέση επιβίωση για τους ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα ήταν περίπου 6 μήνες. Μόλις το 30-35% των ασθενών ζούσαν για ένα χρόνο και λιγότερο από το 10% έφταναν στην πενταετή επιβίωση.

Τα ποσοστά αυτά, όμως, έχουν πια αλλάξει ριζικά, χάρη στις εξελιγμένες θεραπείες. Έτσι, η μέση επιβίωση για το μεταστατικό μελάνωμα έχει εξαπλασιαστεί (είναι 37 μήνες). Το ποσοστό των ασθενών που επιζούν για 1 χρόνο είναι 80% και εκείνων που φθάνουν ή ξεπερνούν την πενταετία γύρω στο 40%. Ακόμα πιο σημαντικό όμως είναι το γεγονός πως κάποιοι ασθενείς έχουν φθάσει στην 10ετή επιβίωση.

Η βελτίωση στις χειρουργικές τεχνικές και την ακτινοθεραπεία, και η ανάπτυξη και έγκριση στοχευμένων φαρμάκων συνέβαλλαν σημαντικά στην καλύτερη αντιμετώπιση του μελανώματος. Ειδικά, όμως, για τους ασθενείς με μεταστάσεις, η καθοριστική εξέλιξη ήταν η ανοσοθεραπεία.

Η ανοσοθεραπεία συμπεριλαμβάνει παράγοντες οι οποίοι ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσει τον καρκίνο. Σε αντίθεση, δηλαδή, με τις άλλες θεραπείες, τα ανοσοθεραπευτικά φάρμακα δεν έχουν ως στόχο τα καρκινικά κύτταρα. Δρουν ενισχύοντας τους αμυντικούς μηχανισμούς του οργανισμού.

Αυτό είναι απαραίτητο διότι ο καρκίνος χρησιμοποιεί διάφορους μοριακούς μηχανισμούς για να «κρύβεται» από το ανοσοποιητικό και να αποφεύγει τις επιθέσεις του.

Αποφυγή της ανοσοεπιτήρησης

«Ένας από τους βασικούς μηχανισμούς που προκαλούν καρκίνο και προάγουν την ικανότητα του καρκίνου να κάνει απομακρυσμένες μεταστάσεις, είναι η αποφυγή της λεγόμενης ανοσοεπιτήρησης, δηλαδή του ελέγχου που ασκεί το ανοσοποιητικό μας σύστημα στον όγκο», λέει ο παθολόγος-ογκολόγος Απόστολος Λασκαράκης, αναπληρωτής διευθυντής της Α’ Ογκολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου Μετροπόλιταν και ειδικός γραμματέας της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης Μελανώματος (ΕΛΕΜΜΕΛ).

Η ανοσοεπιτήρηση είναι ουσιαστικά ένας κύκλος:

Τα καρκινικά κύτταρα απελευθερώνουν ορισμένες ουσίες (αντιγόνα).
Τα αντιγόνα προσλαμβάνονται από τα κύτταρα-φρουρούς του ανοσοποιητικού (είναι τα δενδριτικά κύτταρα).
Αυτά πηγαίνουν στους περιφερειακούς λεμφαδένες και ενεργοποιούν τους «στρατιώτες» του ανοσοποιητικού. Οι «στρατιώτες» είναι τα Τ-λεμφοκύτταρα.
Τα Τ-λεμφοκύτταρα επιστρέφουν στο περιβάλλον που είναι ο όγκος, αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και συνδέονται μαζί τους. Στο τέλος τα καταστρέφουν διαμέσου ενζύμων ή μηχανισμών που έχουν να κάνουν με τον κυτταρικό θάνατο.

«Αυτός είναι ο ιδανικός κύκλος, η ιδανική κατάσταση που ρυθμίζεται από δύο βασικά σημεία ελέγχου», προσθέτει ο κ. Λασκαράκης. «Το ένα σημείο βρίσκεται στους περιφερειακούς λεμφαδένες και είναι το σύστημα CTLA4. Το δεύτερο σημείο βρίσκεται στο περιβάλλον του όγκου και είναι το PD-1/PD-L1».

Πως δρα η ανοσοθεραπεία

Τα σημεία ελέγχου χρησιμοποιούνται από τα καρκινικά κύτταρα για να εμποδίζουν την ανίχνευση και την εξόντωσή τους από το ανοσοποιητικό. Έναντι αυτών των σημείων, λοιπόν, αναπτύχθηκε η ανοσοθεραπεία, ώστε να αναστέλλει τη δράση τους και να επιτρέπει την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων.

Επομένως, «η ανοσοθεραπεία δρα με εντελώς διαφορετικό τρόπο απ’ ό,τι η χημειοθεραπεία», λέει ο κ. Λασκαράκης. «Δεν επιτίθεται απ’ ευθείας στα καρκινικά κύτταρα. Ο στόχος της είναι τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία ενεργοποιεί για να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα. Και αυτό επιτυγχάνεται με καταστολή των συγκεκριμένων σημείων ελέγχου».

Για το πρώτο σημείο ελέγχου (το CTLA4) είναι εγκριμένο ένα φάρμακο. Πρόκειται για το ipilimumab που ήταν η πρώτη ανοσοθεραπεία η οποία εγκρίθηκε για το μελάνωμα. Για το δεύτερο σημείο ελέγχου (το PD-1/PD-L1) είναι εγκεκριμένοι δύο αντι-PD-1 αναστολείς, τα φάρμακα nivolumab και pembrolizumab. Είναι επίσης εγκεκριμένος ο συνδυασμός nivolumab-ipilimumab, καθώς τα δύο φάρμακα στοχεύουν σε διαφορετικούς μοριακούς μηχανισμούς.

«Με βάση τα αποτελέσματα των μελετών με αυτά τα φάρμακα, οι κατευθυντήριες οδηγίες δίνουν επιλογή της ανοσοθεραπείας ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το μεταστατικό μελάνωμα», λέει ο κ. Λασκαράκης. «Η ανοσοθεραπεία μπορεί να χορηγηθεί είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμός. Υπάρχουν βέβαια ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. στο δέρμα, το γαστρεντερικό, ηπατοτοξικότητα κ.λπ.) αλλά όταν τα φάρμακα χορηγούνται από έμπειρη ιατρική ομάδα, σε οργανωμένο κέντρο μπορούν να αντιμετωπιστούν στην πλειονότητα των ασθενών».

Η πρόγνωση

Με την ανοσοθεραπεία η πρόγνωση των ασθενών έχει βελτιωθεί σημαντικά. Η ανταπόκριση στο nivolumab είναι περίπου 40%, αλλά στον συνδυασμό nivolumab-ipilimumab περίπου 60%.

Από τους ασθενείς που λαμβάνουν nivolumab ως μονοθεραπεία, το 58% ξεπερνούν τα 2 έτη, το 52% τα 3 έτη και το 35% τα 5 έτη από τη διάγνωση. Με τον συνδυασμό nivolumab-ipilimumab, τα 2 έτη ξεπερνά το 64% των ασθενών και τα 3 έτη το 58%. Επιπλέον, το 53% των ασθενών ξεπερνούν τα 4 έτη από τη διάγνωση. «Είναι η πρώτη φορά που το βλέπουμε αυτό. Ενώ πριν λίγα χρόνια η μέση επιβίωση στο μεταστατικό μελάνωμα ήταν κάποιοι μήνες, τώρα περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς ζουν πάνω από 4 χρόνια», τονίζει ο κ. Λασκαράκης.

Αντίστοιχα με το pembrolizumab το 40-42% των ασθενών έχουν 4ετή επιβίωση και το 34% ξεπερνούν τα 5 χρόνια.

«Όλ’ αυτά αντιπροσωπεύουν πολύ μεγάλη θεραπευτική πρόοδο γι’ αυτή την δύσκολη κατηγορία ασθενών», λέει ο ειδικός. «Η έρευνα προχωρά και έχουμε ήδη ασθενείς που ζουν 4, 5 και περισσότερα χρόνια, μερικοί έχουν φθάσει στην δεκαετία. Ακόμα και στους ασθενείς με μεταστάσεις στον εγκέφαλο έχουμε ανταποκρίσεις που φθάνουν το 43%. Μάλιστα οι ανταποκρίσεις αυτές έχουν διάρκεια, ενώ ακόμα κι αν υπάρξει υποτροπή, κάποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν ξανά στα φάρμακα. Φυσικά υπάρχει θέμα με την τοξικότητα των φαρμάκων – είναι όντως πολύ ισχυρά φάρμακα – και κάποιοι ασθενείς θα διακόψουν τη θεραπεία. Ακόμα κι αν τη σταματήσουν όμως, σε μεγάλο ποσοστό εξακολουθούν να ανταποκρίνονται στα φάρμακα που είχαν πάρει πριν την διακοπή».