Καρκίνος – Στην σχετική δημοσίευση που έκαναν στο επιστημονικό περιοδικό Cancer Cell, ερευνητές από το Κολέγιο Ιατρικής “Albert Einstein” στο Μπρονξ της Νέας Υόρκης εξηγούν το πώς εξέτασαν την επίδραση του εν λόγω μορίου, που ονομάζεται BAX Trigger Site Activator 1 (BTSA1), σε κύτταρα οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ).
Σημειώνουν ότι το BTSA1 «επάγει άμεσα» έναν τύπο κυτταρικής αυτοκτονίας, που ονομάζεται απόπτωση, «σε κυτταρικές γραμμές ΟΜΛ και σε δείγματα από ασθενείς».
Η απόπτωση είναι μια βασική διαδικασία μέσω της οποίας το σώμα απομακρύνει δυσλειτουργικά, ή ανεπιθύμητα κύτταρα. Για παράδειγμα, καθώς το έμβρυο αναπτύσσεται, η απόπτωση βοηθά στην αποκοπή του πλεονάζοντος ιστού.
Ορισμένα φάρμακα χημειοθεραπείας ενεργοποιούν την απόπτωση εμμέσως, πλήττοντας το DNA στα καρκινικά κύτταρα.
Καρκίνος – Θεραπεία: Ανάγκη για νέες αντικαρκινικές θεραπείες
Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για πιο αποτελεσματικές θεραπείες για την ΟΜΛ. Είναι ένας τύπος λευχαιμίας, που μόνο στις ΗΠΑ, σκοτώνει περισσότερους από 10.000 ανθρώπους κάθε χρόνο. Οι ασθενείς παρουσιάζουν ποσοστό επιβίωσης 5 ετών, που εδώ και δεκαετίες, δεν ξεπερνάει το 30%.
Η εν λόγω μελέτη ασχολείται ειδικά με την ΟΜΛ. Εντούτοις, οι ερευνητές πιστεύουν, ότι η ίδια τεχνική μπορεί να λειτουργήσει και για άλλους τύπους καρκίνου.
“Είμαστε αισιόδοξοι ότι οι στοχευμένες ενώσεις που αναπτύσσουμε θα αποδειχθούν αποτελεσματικότερες από τις τρέχουσες αντικαρκινικές θεραπείες. Θα προκαλέσουν άμεσα την αυτοκαταστροφή των καρκινικών κυττάρων”. Αυτό είπε ο επικεφαλής συγγραφέας της έρευνας, Έλληνας καθηγητής Βιοχημείας και Ιατρικής, Ευριπίδης Γαβαθιώτης.
Ο καθηγητής Γαβαθιώτης ήταν στην ομάδα που το 2008 περιέγραψε για πρώτη φορά τη δομή και το σχήμα του στόχου που πρέπει να αναζητά το νέο μόριο.
Καρκίνος – Θεραπεία: “Πρωτεΐνη δολοφόνος”
Ο στόχος του νέου μορίου είναι να βρεθεί σε μια πρωτεΐνη μέσα στα κύτταρα, η οποία ονομάζεται BAX. Όταν ενεργοποιηθεί το μόριο, οι πρωτεΐνες BAX συσσωρεύονται και διαπερνούν τις μεμβράνες του κυττάρου. Αυτό οδηγεί στον θάνατο του συγκεκριμένου κυττάρου.
Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν γλιτώσουν. Αυτό το πετυχαίνουν επειδή παράγουν πολλές “αντι-αποπτωτικές” πρωτεΐνες. Εκείνες με την σειρά τους αναστέλλουν τις BAX και τα μόρια που τις ενεργοποιούν.
Μετά την αρχική ανακάλυψη της πρωβτεΐνης BAX, ο καθηγητής Γαβαθιώτης και οι συνεργάτες του αναζητούν ενώσεις που ενεργοποιούν την πρωτεΐνη-δολοφόνο. Αυτό πρέπει να γίνεται παρακάμπτοντας την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αντιστέκονται στην απόπτωση.
Χρησιμοποιώντας υπολογιστές, εξέτασαν πάνω από ένα εκατομμύριο ενώσεις, για να βρουν κάποιες που ενδεχομένως να συνδέονταν αποτελεσματικά με την πρωτεΐνη BAX. Αυτή η προσπάθεια απέδωσε περίπου 500 υποσχόμενες υποψήφιες ενώσεις. Πολλές από αυτές, τις συνέθεσαν οι ίδιοι οι ερευνητές.
Η ομάδα αξιολόγησε τις υποψήφιες ενώσεις και διαπίστωσε ότι η ένωση BTSA1 ήταν ο ισχυρότερος “ενεργοποιητής” της πρωτεΐνης BAX. Κατάφερνε να προκαλέσει “ταχεία και εκτεταμένη απόπτωση σε πολλές διαφορετικές ανθρώπινες κυτταρικές σειρές ΟΜΛ”. Αυτό δήλωσε η Denis Reyna, διδακτορική φοιτήτρια στην ομάδα του καθηγητή Γαβαθιώτη.
Οι ερευνητές εξέτασαν την BTSA1 σε δείγματα αίματος από ασθενείς με «υψηλού κινδύνου» ΟΜΛ. Διαπίστωσαν ότι προκάλεσαν απόπτωση στα καρκινικά κύτταρα χωρίς να βλάπτουν υγιή βλαστοκύτταρα που παράγουν αίμα.
Αυτή η εικόνα απεικονίζει τη δομή της πρωτεΐνης BAX (μοβ). Η ένωση ενεργοποιητής BTSA1 (πορτοκαλί) έχει δεσμευθεί στην ενεργό θέση της πρωτεΐνης BAX (πράσινο), αλλάζοντας το σχήμα του μορίου BAX σε διάφορα σημεία (εμφανίζονται με κίτρινο, ματζέντα και κυανό). Η BAX, όταν φτάνει στην τελική της ενεργοποιημένη μορφή, μπορεί να φτάσει στα μιτοχόνδρια και να τρυπήσει τις εξωτερικές μεμβράνες τους, προκαλώντας απόπτωση (κυτταρικός θάνατος)
Καρκίνος – Θεραπεία: “Δεν υπάρχουν ενδείξεις τοξικότητας”
Στη συνέχεια η ομάδα εξέτασε τα αποτελέσματα της BTSA1 σε μοντέλα ποντικών με ΟΜΛ. Διαπίστωσαν ότι οι ποντικοί που υποβλήθηκαν σε αγωγή με BTSA1 επιβίωσαν σημαντικά περισσότερο (55 ημέρες) από εκείνα που δεν έλαβαν την αγωγή (40 ημέρες). Μάλιστα, το 43% των ποντικών που υποβλήθηκαν σε αγωγή ήταν ακόμα ζωντανά μετά από 60 ημέρες και είχαν ίχνη ΟΜΛ!
Σημαντικό αποτέλεσμα της μελέτης ήταν ότι τα ποντίκια που έλαβαν αγωγή δεν έδειξαν ενδείξεις τοξικότητας. Η θεραπεία με BTSA1 διατήρησε ανέπαφα τα υγιή κύτταρα και ιστούς!
Ο καθηγητής Γαβαθιώτης υποδεικνύει ότι αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι «προετοιμασμένα για απόπτωση». Ο ίδιος και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι, σε σύγκριση με τα υγιή κύτταρα αίματος από άτομα χωρίς νόσο, τα κύτταρα ΟΜΛ από ασθενείς είχαν πολύ υψηλότερα επίπεδα BAX.
“Με περισσότερες διαθέσιμες πρωτεΐνες BAX σε κύτταρα ΟΜΛ, ακόμη και οι χαμηλές δόσεις BTSA1 θα προκαλέσουν αρκετή απόπτωση, διατηρώντας παράλληλα υγιή τα κύτταρα που περιέχουν χαμηλά ή μηδενικά επίπεδα BAX”, πρόσθεσε ο ίδιος.
Το επόμενο βήμα θα είναι να διερευνηθεί η επίδραση της ουσίας BTSA1 σε ζωικά μοντέλα άλλων τύπων καρκίνου.
“Ιδανικά, οι ενώσεις μας θα συνδυάζονται με άλλες θεραπείες για την εξόντωση των καρκινικών κυττάρων γρηγορότερα και αποτελεσματικότερα. Και με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι ένα πάρα πολύ κοινό πρόβλημα με τις συνήθεις χημειοθεραπείες”. – καθηγητής Ευριπίδης Γαβαθιώτης