Μακροσφαιριναιμία του Waldenström: Νέα πιο αποτελεσματική θεραπεία

Δεδομένα Φάσης 3 τα οποία παρουσιάστηκαν ως προφορική ανακοίνωση επιλέχθηκαν για το Best of ASCO 2018 Meetings και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο New England Journal of Medicine.

Η Φαρμακευτική Εταιρεία Janssen της Johnson & Johnson ανακοίνωσε πρόσφατα τα αποτελέσματα από μία προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης Φάσης 3 iNNOVATE (PCYC-1127) για την αξιολόγηση του Ibrutinib σε συνδυασμό με το Rituximab σε ασθενείς με μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM), στην πρώτη γραμμή θεραπείας αλλά και σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο.

Η μελέτη εκπλήρωσε το κύριο καταληκτικό σημείο της που ήταν η επίτευξη κλινικά και στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό Ibrutinib και Rituximab έναντι των ασθενών που έλαβαν το συνδυασμό εικονικό φάρμακο και Rituximab. Ο συνδυασμός Ibrutinib με Rituximab μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 80% σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου με Rituximab (λόγος κινδύνου [HR], 0,20, διάστημα εμπιστοσύνης.

Επιπλέον, τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων του ποσοστού της συνολικής ανταπόκρισης, του χρόνου έως την επόμενη θεραπεία (TTnT), του ποσοστού διατήρησης της βελτίωσης της αιμοσφαιρίνης και του αριθμού των συμμετεχόντων με ανεπιθύμητα συμβάντα (AE), υποστήριξαν το κύριο καταληκτικό σημείο.[i],[ii] Στα τέλη του 2017, η Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (IDMC) συνέστησε την αποτυφλοποίηση της iNNOVATE βάσει αυτών των αποτελεσμάτων.

Τα δεδομένα παρουσιάστηκαν πρόσφατα στη συνεδρία προφορικών ανακοινώσεων στην Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) για το 2018 (Abstract #8003) και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο New England Journal of Medicine.[iii] Επίσης, η παρουσίαση επιλέχτηκε για να συμπεριληφθεί στο Best of ASCO 2018 Meetings. Το Ibrutinib, ο πρώτος στην κατηγορία του αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK), αναπτύσσεται και διατίθεται εμπορικά από την Janssen Biotech, Inc. και την Pharmacyclics LLC, μία εταιρεία της AbbVie.

«Αυτά τα σημαντικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός του Ibrutinib με το Rituximab οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε όλες τις γραμμές θεραπείας στη μακροσφαιριναιμία του Waldenström, ανεξάρτητα από τους υποτύπους των ασθενών, σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου με Rituximab,» δήλωσε ο Δρ. Μελέτιος Α. Δημόπουλος, Καθηγητής και Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής, της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και επικεφαλής ερευνητής της μελέτης iNNOVATE. «Όχι μόνο σημειώθηκε σημαντική στατιστική και κλινική διαφορά στην αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με Rituximab, αλλά ο συνδυασμός Ibrutinib και Rituximab δεν οδήγησε σε κανένα μη αναμενόμενο σήμα σχετικά με την ασφάλεια».

Η WM είναι μία σπάνια μορφή μη-Hodgkin λεμφώματος (NHL).[iv] Τα ποσοστά επίπτωσης μεταξύ ανδρών και γυναικών στην Ευρώπη είναι περίπου 7,3 και 4,2 ανά ένα εκατομμύριο άτομα, αντίστοιχα.[v] Τα αίτια της WM δεν είναι γνωστά, προσβάλει συνήθως ηλικιωμένα άτομα και εμφανίζεται ελαφρώς πιο συχνά στους άνδρες από ότι στις γυναίκες.4  Τον Ιούλιο του 2015, το Ibrutinib έλαβε έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή (ΕΕ) ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, ή ως πρώτης γραμμής θεραπεία για ασθενείς οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για χημειο-ανοσοθεραπεία, και έγινε η πρώτη εγκεκριμένη από την ΕΕ θεραπεία για την αντιμετώπιση αυτού του σπάνιου λεμφώματος των B-λεμφοκυττάρων.

Με διάμεση παρακολούθηση 26,5 μηνών, ο συνδυασμός Ibrutinib και Rituximab βελτίωσε την PFS σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου με rituximab (διάμεση PFS, δεν επετεύχθη έναντι 20,3 μηνών, HR, 0,20, CI: 0,11‑0,38, P <0,0001), με ποσοστά PFS 82% έναντι 28% στους 30 μήνες, αντίστοιχα. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο συνδυασμός Ibrutinib και Rituximab παρέτεινε την PFS σε όλες τις σχετικές υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών στην πρώτη γραμμή θεραπείας (HR, 0,34, CI: 0,12‑0,95), των ασθενών σε υποτροπή (HR, 0,17, CI: 0,08‑0,36) και των ασθενών με μεταλλάξεις MYD88L265P και CXCR4WHIM (HR, 0,24, CI: 0,09‑0,66) έναντι του Rituximab.

Τα ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης και τα ποσοστά μείζονος ανταπόκρισης ήταν σημαντικά υψηλότερα για τον συνδυασμό Ibrutinib και Rituximab έναντι του συνδυασμού εικονικού φαρμάκου και Rituximab (92% έναντι 47%, 72% έναντι 32% [αμφότερα P <0,0001]). Επιπλέον, παρατηρήθηκε βελτίωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος του συνδυασμού Ibrutinib και Rituximab, έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου με Rituximab (73% έναντι 41%, P <0,0001).

Από τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό Ibrutinib και Rituximab, το 75% εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία κατά τη στιγμή της ανάλυσης. Ο TTnT δεν επετεύχθη για τον συνδυασμό Ibrutinib με Rituximab ενώ ήταν 18 μήνες για τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου με Rituximab (HR, 0,096, P <0,0001). Τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης (OS) στους 30 μήνες ήταν 94% έναντι 92% στα δύο σκέλη.

Στο διάμεσο χρόνο υπό θεραπεία (Ibrutinib και Rituximab, 25,8 μήνες, Rituximab και εικονικό φάρμακο, 15,5 μήνες), εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία AE βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρουσιάστηκαν στο 60% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό Ibrutinib και Rituximab, έναντι 61% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και Rituximab. Σοβαρά AE εμφανίστηκαν στο 43% έναντι 33% των ασθενών που έλαβαν Ibrutinib με Rituximab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο και Rituximab.

Στο σκέλος του συνδυασμού Ibrutinib και Rituximab δεν εμφανίστηκαν θανατηφόρες AEς. Τρεις θανατηφόρες ΑΕς εμφανίστηκαν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και Rituximab. Με το συνδυασμό Ibrutinib και Rituximab παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις των εξάρσεων της IgM (flare) οποιουδήποτε βαθμού (8% έναντι 47%), καθώς και των αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση βαθμού 3 ή υψηλότερου (1% έναντι 16%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και Rituximab.

«Τα αποτελέσματα από τη μελέτη iNNOVATE προστίθενται στο ολοένα αυξανόμενο σύνολο στοιχείων που καταδεικνύουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ibrutinib ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό, στην αντιμετώπιση σπανίων κακοηθειών των B-λεμφοκυττάρων, όπως η μακροσφαιριναιμία του Waldenström,» δήλωσε η Δρ. Catherine Taylor, Επικεφαλής Θεραπευτικού Τομέα Αιματολογίας της Janssen στην περιφέρεια Ευρώπης, Μέσης Ανατολής και Αφρικής (EMEA). «Η δέσμευση της Janssen Oncology για την αντιμετώπιση των ανεκπλήρωτων αναγκών, μας οδηγεί να συνεχίσουμε να παρέχουμε θεραπευτικές επιλογές στους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έχουν περιορισμένες επιλογές και δυσμενή πρόγνωση».

*Η περίληψη υποβλήθηκε από τον συνεργάτη ανάπτυξης του Ibrutinib, τη Pharmacyclics, μία εταιρεία της AbbVie.

Σχετικά με τη μελέτη iNNOVATE

Στη μελέτη iNNOVATE συμπεριλήφθηκαν ασθενείς (N=150) με μακροσφαιριναιμία του Waldenström στην πρώτη γραμμή θεραπείας αλλά και με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ενδοφλεβίως Rituximab 375 mg/m2 μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις συνεχόμενες εβδομάδες και μετά από τρεις μήνες, ένα δεύτερο κύκλο θεραπείας με Rituximab μία φορά την εβδομάδα για τέσσερις συνεχόμενες εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν Ibrutinib 420 mg ή εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα σε συνεχή βάση έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η PFS, όπως αξιολογήθηκε από μία ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, τη βελτίωση της αιματολογικής εικόνας, μέσω της μέτρησης των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης, το διάμεσο χρόνο έως την επόμενη θεραπεία (TTnT), τη συνολική επιβίωση(OS) και τον αριθμό των συμμετεχόντων με ανεπιθύμητα συμβάντα (AE) ως μέτρο της ασφάλειας και της ανοχής σε κάθε σκέλος θεραπείας.

Σχετικά με το Ibrutinib

Το Ibrutinib είναι ο πρώτος στην κατηγορία του αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK), ο οποίος σχηματίζοντας έναν ισχυρό ομοιοπολικό δεσμό με την BTK αναστέλλει τη μεταβίβαση σημάτων κυτταρικής επιβίωσης εντός των κακοηθών B-λεμφοκυττάρων.[vii] Η αναστολή αυτής της πρωτεΐνης BTK από το Ibrutinib συμβάλλει στο θάνατο και στη μείωση του αριθμού των καρκινικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την καθυστέρηση της εξέλιξης του καρκίνου.

Επί του παρόντος το Ibrutinib έχει εγκριθεί στην Ευρώπη για τις ακόλουθες χρήσεις:

-Ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ).
-Ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενηλίκων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)
-Ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μπενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (BR) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ΧΛΛ οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία.
-Ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, ή ως πρώτης γραμμής θεραπεία για ασθενείς οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για χημειο-ανοσοθεραπεία.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με το Ibrutinib περιλαμβάνουν την διάρροια, την ουδετεροπενία, την αιμορραγία (π.χ., μωλωπισμός), το μυοσκελετικό πόνο, τη ναυτία, την εμφάνιση εξανθήματος και τον πυρετό.

Για τον πλήρη κατάλογο των ανεπιθύμητων ενεργειών και για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία και τη χορήγηση, τις αντενδείξεις και τις λοιπές προφυλάξεις κατά τη χρήση του Ibrutinib, ανατρέξτε στην Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Σχετικά με τη μακροσφαιριναιμία του Waldenström

Η μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM) είναι ένα χαμηλής κακοήθειας μη Hodgkin λέμφωμα, το οποίο είναι γνωστό και ως λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα.[x] Η WM προκαλεί την υπερπαραγωγή μίας πρωτεΐνης που ονομάζεται μονοκλωνική IgM.  Η περίσσεια της IgM προκαλεί αύξηση της γλοιότητας του αίματος και μπορεί να προκαλέσει διάφορασυμπτώματα.