Mονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενηλίκων με επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση

Δόθηκε επίσης έγκριση για χρήση ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενηλίκων με επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM), συστηματική μαστοκυττάρωση με συνοδό αιματολογικό νεόπλασμα (SM-AHN) ή μαστοκυτταρική λευχαιμία (MCL).

Η έγκριση έπεται της θετικής γνωμοδότησης από την Επιτροπή για Φαρμακευτικά Προϊόντα Ανθρώπινης Χρήσης (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ) στις 20 Ιουλίου 2017 και ισχύει για το σύνολο των 28 κρατών μελών της Ε.Ε. και για την Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία. Η μιντοσταυρίνη αποτελεί την πρώτη και μοναδική στοχευμένη θεραπεία για την ΟΜΛ με μετάλλαξη του υποδοχέα της ομοιάζουσας με το FMS τυροσινική κινάση 3 (FLT3) και την μόνη θεραπεία για τρεις υπο-τύπους συστηματικής μαστοκυττάρωσης (ΣΜ), που συλλογικά είναι γνωστοί ως προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση, στην Ε.Ε., οι οποίοι στο σύνολό τους παρουσιάζουν περιορισμένο προσδόκιμο ζωής και ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές. Η μιντοσταυρίνη συνιστά την πρώτη σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3 σε περίοδο μεγαλύτερη των 25 ετών.

«Η Novartis είναι υπερήφανη που είναι σε θέση να προσφέρει τη μιντοσταυρίνη, ένα επαναστατικό φάρμακο, σε ασθενείς με σοβαρά και δυσίατα νοσήματα, όπου υπάρχουν ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές», ανέφερε ο Bruno Strigini, CEO, Novartis Oncology. «Για τους ασθενείς με ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3, δεν είχε σημειωθεί σημαντική πρόοδος για διάστημα μεγαλύτερο των 25 ετών και με τη μιντοσταυρίνη έχουν πλέον ένα στοχευμένο φάρμακο που θα μπορούσε να επιμηκύνει σημαντικά την ζωή τους».

Για τη νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ με μετάλλαξη στον υποδοχέα FLT3, η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα από τη μελέτη RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με τη Συμμαχία για Κλινικές Δοκιμές στην Ογκολογία και 13 διεθνείς ομάδες συνεργασίας. Η RATIFY είναι η μεγαλύτερη μελέτη μέχρι σήμερα σε ανθρώπους με αυτόν τον συγκεκριμένο τύπο ΟΜΛ και τα αποτελέσματα της δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό New England Journal of Medicine (NEJM)4. Η μελέτη κατέδειξε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 23% με τη χορήγηση μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με την καθιερωμένη χημειοθεραπεία, εν συγκρίσει με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου (placebo) και καθιερωμένης χημειοθεραπείας. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 74,7 μήνες και 25,6 μήνες αντίστοιχα (λόγος κινδύνων [HR] = 0,77, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 0,63- 0,95, μονόπλευρη τιμή p=0,0078).

Στη μελέτη RATIFY, οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες αντιδράσεις (επίπτωση μεγαλύτερη ή ίση με 30%) στο σκέλος της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία ήταν εμπύρετος ουδετεροπενία, ναυτία, αποφολιδωτική δερματίτιδα, έμετος, κεφαλαλγίες, πετέχειες (μικρές ερυθρές κηλίδες στο δέρμα) και πυρεξία. Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3/4 (μεγαλύτερη ή ίση με 5%) ήταν η εμπύρετος ουδετεροπενία, η λεμφοπενία, οι μολύνσεις που σχετίζονταν με τη συσκευή, η αποφολιδωτική δερματίτιδα, η υπεργλυκαιμία και η ναυτία.

Για την προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση (ΣM), η έγκριση βασίζεται σε δύο ανοιχτές, πολυκεντρικές , μονού σκέλους μελέτες που περιλαμβάνουν τη μελέτη Φάσης ΙΙ (CPKC412D2201), τη μεγαλύτερη προοπτική μελέτη που έχει διεξαχθεί ποτέ σε αυτή τη σπάνια διαταραχή, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν επίσης στο περιοδικό NEJM5. Η αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης εξετάστηκε με χρήση των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και οι ασθενείς έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, που ορίζεται ως μείζων ή μερική απόκριση, 59,6% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%. Αξιολογήθηκε επίσης η αποτελεσματικότητα σε μια ανάλυση post-hoc με χρήση των κριτηρίων συναίνεσης της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας – Έρευνα και Θεραπεία των Μυοϋπερπλαστικών Νεοπλασμάτων και του Ευρωπαϊκού Δικτύου Αρμόδιου για την Μαστοκυττάρωση (IWG-MRT-ECNM) που δημοσιεύτηκαν το 2013 (n=113). Η αξιολόγηση αυτή υπολόγισε ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης 28,3%.

Στην προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση, οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος, διάρροια, περιφερικό οίδημα και κόπωση. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 ήταν κόπωση, σηψαιμία, πνευμονία, εμπύρετος ουδετεροπενία και διάρροια.

Σχετικά με την ΟΜΛ
Η ΟΜΛ είναι η συνηθέστερη οξεία λευχαιμία, ή αιματολογικός καρκίνος, στους ενήλικες. Αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 25% όλων των λευχαιμιών σε ενήλικες παγκοσμίως, με τα υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης να εμφανίζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες, στην Ευρώπη και στην Αυστραλία6. Παρουσιάζει επίσης το χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με όλες τις λευχαιμίες ενηλίκων. Στην ΟΜΛ, τα λευκά αιμοσφαίρια δεν είναι ικανά να ωριμάσουν και αντ’ αυτού διαμορφώνουν μια συσσώρευση «βλαστών», που καταλαμβάνουν το χώρο από τα φυσιολογικά αιμοσφαίρια.

Στην Ε.Ε., εκτιμάται ότι περισσότερα από 18.000 νέα περιστατικά ΟΜΛ διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο10. Κατά προσέγγιση, ένα τρίτο των ασθενών με ΟΜΛ έχουν την γονιδιακή μετάλλαξη FLT38. Ο FLT3 είναι ένας τύπος υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας, ο οποίος παίζει ρόλο στην αύξηση του αριθμού ορισμένων αιμοσφαιρίων11. Η γονιδιακή μετάλλαξη FLT3 μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, υψηλότερα ποσοστά υποτροπής και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με άλλες μορφές ΟΜΛ.

Σχετικά με την Προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση
Στην προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση, η ανεξέλεγκτη ανάπτυξη νεοπλασματικών μαστοκυττάρων προκαλεί οργανικές βλάβες (π.χ. ηπατική δυσλειτουργία), χαμηλό αριθμό αιμοσφαιρίων και απώλεια βάρους. Οι πάσχοντες από τη νόσο, πάσχουν επίσης από εξουθενωτικά συστημικά συμπτώματα όπως κνησμός (σοβαρή φαγούρα στο δέρμα) που προκαλείται από την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα, όπως ισταμίνη, στο αίμα.

Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των μαστοκυττάρων προκαλείται σε πολλούς ανθρώπους από μια μετάλλαξη του γονιδίου ΚΙΤ – η συνηθέστερη μετάλλαξη, κωδικοποίησης της υποκατάστασης D816V, εμφανίζεται κατά προσέγγιση στο 90% των ασθενών. Η μετάλλαξη του γονιδίου KIT καταλήγει στην ενεργοποίηση του ενζύμου KIT, το οποίο πυροδοτεί τον μη φυσιολογικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των μαστοκυττάρων.

Σχετικά με τη μιντοσταυρίνη
Η μιντοσταυρίνη είναι μια από του στόματος, στοχευμένη θεραπεία, ένας τύπος αγωγής που παρεμβαίνει σε συγκεκριμένα μονοπάτια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη, στην εξέλιξη και στη διασπορά του καρκίνου. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει πολλαπλές κινάσες, συμπεριλαμβανομένης της FLT3, οι οποίες βοηθούν στη ρύθμιση πολλών βασικών κυτταρικών διεργασιών, διακόπτοντας τη δυνατότητα των καρκινικών κυττάρων να αναπτύσσονται και να πολλαπλασιάζονται. Η μιντοσταυρίνη επίσης αναστέλλει τη δράση της κινάσης KIT (wild type και μεταλλαγμένου D816V), αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων, την επιβίωση και την απελευθέρωση ισταμίνης. Επιπρόσθετα, η μιντοσταυρίνη αναστέλλει αρκετούς άλλους υποδοχείς τυροσινικών κινασών όπως ο PDGFRα/ß, ο VEGFR2, και μέλη της οικογένειας σερίνης/θρεονίνης κινάσης PKC, αναστέλλοντας τη σηματοδότηση των αντίστοιχων αυξητικών παραγόντων στα κύτταρα, οδηγώντας τελικά σε διακοπή της ανάπτυξης.

Κατά την προηγούμενη δεκαετία, είχε γίνει γνωστό ότι οι στοχευμένες θεραπείες επιμηκύνουν τη ζωή ασθενών με πολλαπλούς τύπους καρκίνου.

Η μιντοσταυρίνη έχει επίσης εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, στην Ελβετία και στον Καναδά. Οι ενδείξεις ποικίλλουν από χώρα σε χώρα και δεν είναι όλες οι ενδείξεις διαθέσιμες σε κάθε χώρα. Το προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μιντοσταυρίνης δεν έχει ακόμη καθοριστεί πέραν των εγκεκριμένων ενδείξεων. Λόγω της αβεβαιότητας των κλινικών δοκιμών, δεν υπάρχει εγγύηση ότι η μιντοσταυρίνη θα καταστεί εμπορικά διαθέσιμη για πρόσθετες ενδείξεις οπουδήποτε αλλού στον κόσμο.