Η συνιστώμενη επισήμανση αναγνωρίζει τα θετικά ευρήματα από τη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων (FOURIER) του Evolocumab και περιλαμβάνει δεδομένα σχετικά με την επιπρόσθετη μείωση και την πρόληψη καρδιακών προσβολών, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και στεφανιαίων επαναγγειώσεων, όταν το φάρμακο χορηγείται επιπροσθέτως της θεραπείας με μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης.
Η μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab κατέδειξε μειώσεις στον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής προσβολής κατά 27%, στον κίνδυνο εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 21% και στον κίνδυνο επεμβάσεων στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά 22%, σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με το Evolocumab και στατίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και θεραπεία στατίνης, σε μία μέση διάρκεια 26 μηνών.
«Καλωσορίζουμε τη θετική γνωμοδότηση της CHMP για την ενσωμάτωση μίας νέας ένδειξης για ενήλικες με καρδιαγγειακή νόσο στην ευρωπαϊκή επισήμανση, η οποία αναγνωρίζει την επίδραση του Evolocumab στην πρόληψη συμβάντων που μπορούν να αλλάξουν τη ζωή ενός ασθενούς, όπως οι καρδιακές προσβολές και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια», δήλωσε ο Sean E. Harper, M.D., Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος Έρευνας και Ανάπτυξης της Amgen.
«Με τα δεδομένα της μελέτης εκβάσεων FOURIER να συμπεριλαμβάνονται πλέον στην επισήμανση για τις ΗΠΑ και με μία αναμενόμενη ενημέρωση της επισήμανσης στην Ευρώπη κατά τους αμέσως επόμενους μήνες, θα συνεχίσουμε να συνεργαζόμαστε με φορείς πληρωμών παγκοσμίως για τη διασφάλιση της πρόσβασης στη φαρμακευτική αγωγή για τους ασθενείς υψηλότερου κινδύνου.
Επίσης, εκτιμούμε και υποστηρίζουμε τις προσπάθειες πολλών ενδιαφερόμενων μερών, συμπεριλαμβανομένων των κλινικών γιατρών, των υποστηρικτών και των αρχών, καθώς όλοι εργαζόμαστε για τη μείωση των περιορισμών στην πρόσβαση για τους ασθενείς που έχουν ανάγκη θεραπείας με αναστολέα της PCSK9».
Η θετική γνωμοδότηση της CHMP βρίσκεται στη διάθεση της Ευρωπαϊκής
Επιτροπής (Κομισιόν), η οποία έχει την αρμοδιότητα της έγκρισης φαρμάκων για την Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ). Εάν υπάρξει έγκριση, η κεντρική ευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας για το Evolocumab θα ενημερωθεί για να συμπεριλάβει τη νέα ένδειξη.
Την 1η Δεκεμβρίου του 2017, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ ενέκρινε μία νέα ένδειξη για το Evolocumab ως τον πρώτο αναστολέα της PCSK9 που προλαμβάνει καρδιακές προσβολές, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και στεφανιαίες επαναγγειώσεις σε ενήλικες με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, μετά από μία κατά προτεραιότητα επιθεώρηση (priority review) της συμπληρωματικής Αίτησης για Άδεια Κυκλοφορίας Βιολογικού Φαρμάκου (BLA, Biologics License Application) της Amgen.
Μελέτη Καρδιαγγειακών Εκβάσεων (FOURIER) του Evolocumab: Βασικές Εκβάσεις
Η μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων (FOURIER) του Evolocumab, στην οποία εντάχθηκαν 27.564 ασθενείς, κατέδειξε ότι η προσθήκη του Evolocumab σε βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική μείωση κατά 20% (p<0,001) των μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών επεισοδίων (MACE), η οποία αντανακλάται στο βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο του χρόνου έως την πρώτη εμφάνιση καρδιακής προσβολής, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας.
Η μελέτη κατέγραψε μία στατιστικά σημαντική μείωση κατά 15% (p<0,001) του κινδύνου του κύριου σύνθετου τελικού σημείου, το οποίο περιλάμβανε νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, επαναγγείωση στεφανιαίων, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας.
Το μέγεθος της μείωσης του κινδύνου τόσο ως προς το κύριο όσο και ως προς το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο αυξανόταν σε συνάρτηση με τον χρόνο, με το εύρωστο όφελος να ξεκινά ήδη στους έξι μήνες και να συσσωρεύεται έως και τη διάμεση διάρκεια των 2,2 ετών της μελέτης.
Οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με το Evolocumab παρουσίασαν μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιακής προσβολής (27%, ονομαστική τιμή p<0,001), αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (21%, ονομαστική τιμή p=0,01) και επαναγγείωσης στεφανιαίων (22%, ονομαστική τιμή p<0,001).1 Σε ευθυγράμμιση με πρόσφατες μελέτες πιο εντατικής μείωσης της LDL-C, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Παρομοίως, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη.
Το προφίλ ασφάλειας του Evolocumab στη μελέτη εκβάσεων συνάδει σε γενικές γραμμές με το προφίλ ασφάλειας για τις ελεγχόμενες μελέτες με διάρκεια 12 εβδομάδων και 52 εβδομάδων, στις οποίες είχαν ενταχθεί ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HeFH).
Σχεδιασμός Μελέτης Καρδιαγγειακών Εκβάσεων του Evolocumab (FOURIER)
Η μελέτη FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk – Περαιτέρω Έρευνα Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με την Αναστολή της PCSK9 σε Ασθενείς Με Αυξημένο Κίνδυνο), μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση του κατά πόσον η θεραπεία με το Evolocumab σε συνδυασμό με στατίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με θεραπεία στατίνης.
Το κύριο τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή την επαναγγείωση στεφανιαίων. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς με υψηλή χοληστερόλη (LDL-C ≥70 mg/dL ή μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη [μη-HDL-C] ≥100 mg/dL) και κλινικά έκδηλη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο σε περισσότερα από 1.200 κέντρα της μελέτης σε ολόκληρο τον κόσμο τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενο Evolocumab 140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία βελτιστοποιημένη δόση στατίνης, ή υποδορίως χορηγούμενο εικονικό φάρμακο κάθε δύο εβδομάδες ή κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία αποτελεσματική δόση στατίνης.
Η αποτελεσματική θεραπεία στατίνης οριζόταν ως τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 20 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, με σύσταση για τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 40 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, όπου αυτή ήταν εγκεκριμένη. Η μελέτη ήταν καθοδηγούμενη από τα συμβάντα και συνεχίστηκε έως ότου τουλάχιστον 1.630 ασθενείς εμφάνισαν ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο.
Σχετικά με το Evolocumab
Το Εvolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, προλαμβάνοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης (LDL-C).
Το Evolocumab έχει εγκριθεί σε περισσότερες από 50 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, της Ιαπωνίας και του Καναδά, καθώς και του συνόλου των 28 κρατών-μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σε άλλες χώρες εκκρεμούν.
Υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία
Το Evolocumab ενδείκνυται σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας:
σε συνδυασμό με μία στατίνη ή συνδυασμό με στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι της LDL- C με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης, ή μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Το Evolocumab ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες.
Η επίδραση του Evolocumab στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί.
Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις: Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια των βασικών μελετών πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και μικτής δυσλιπιδαιμίας, στις συνιστώμενες δόσεις, ήταν ρινοφαρυγγίτιδα (4,8%), λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (3,2%), οσφυαλγία (3,1%), αρθραλγία (2,2%), γρίπη (2,3%) και ναυτία (2,1%). Το προφίλ ασφάλειας στον πληθυσμό με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν σύμφωνο με αυτό που παρατηρήθηκε στον πληθυσμό με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία.
Ανοσογονικότητα:
Σε κλινικές μελέτες, το 0,1% των ασθενών (7 από 4846 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερλιπιδαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία και 0 από 80 ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία) που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Evolocumab ήταν θετικοί στην ανάπτυξη δεσμευτικών αντισωμάτων (4 από αυτούς τους ασθενείς εμφάνισαν παροδικά αντισώµατα). Οι ασθενείς, οι οροί των οποίων βρέθηκαν θετικοί σε δεσμευτικά αντισώματα υποβλήθηκαν σε περαιτέρω έλεγχο εξουδετερωτικών αντισωμάτων και κανείς δεν βρέθηκε θετικός σε εξουδετερωτικά αντισώματα. Η παρουσία δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι του evolocumab δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ, την κλινική ανταπόκριση ή την ασφάλεια του Evolocumab.