Ερευνητές του MIT ανακάλυψαν ότι ανοσοδιεγερτικά “προφάρμακα” με βελτιστοποιημένο χρόνο ενεργοποίησης μπορούν να επιβραδύνουν την ανάπτυξη του όγκου χωρίς να προκαλέσουν συστηματική φλεγμονή. Αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να ενισχύσει τις ανοσολογικές αποκρίσεις σε ασθενείς με καρκίνο όταν συνδυάζεται με άλλες θεραπείες.
Τα αντικαρκινικά φάρμακα που διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού να επιτεθεί σε όγκους είναι ένας πολλά υποσχόμενος τρόπος για τη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου. Ωστόσο, ορισμένα από αυτά τα φάρμακα προκαλούν υπερβολική συστηματική φλεγμονή όταν χορηγούνται ενδοφλεβίως, καθιστώντας τα επιβλαβή στη χρήση τους σε ασθενείς.
Ερευνητές του MIT βρήκαν έναν πιθανό τρόπο να ξεπεράσουν αυτό το εμπόδιο. Σε μια νέα μελέτη, έδειξαν ότι τα ανοσοδιεγερτικά προφάρμακα (ανενεργά φάρμακα που απαιτούν ενεργοποίηση στο σώμα) μπορούν να ρυθμιστούν ως προς τον βέλτιστο χρόνο ενεργοποίησης.
Τότε προκαλούν το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί σε όγκους χωρίς τις παρενέργειες που εμφανίζονται όταν χορηγούνται στην ενεργή μορφή του φαρμάκου.
Οι ερευνητές σχεδίασαν προφάρμακα με νηματώδεις δομές με βάση μια κατηγορία ενώσεων που ονομάζονται ιμιδαζοκινολίνες (IMDs).
Ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αυτά τα προφάρμακα εμφάνισαν σημαντική μείωση στην ανάπτυξη του όγκου, χωρίς παρενέργειες. Οι ερευνητές ελπίζουν ότι αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την καλύτερη απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με καρκίνο, ειδικά όταν συνδυάζεται με άλλα φάρμακα ανοσοθεραπείας ή εμβόλια κατά του καρκίνου.
Ανάπτυξη και χαρακτηρισμός της βιβλιοθήκης R848-BPD.
“Η βιβλιοθήκη νηματωδών προφαρμάκων μας έδωσε τη δυνατότητα να δείξουμε το ανοσολογικό αποτέλεσμα του ελέγχου της κινητικής της ανοσοθεραπείας, επιτρέποντάς μας να ενισχύσουμε τις ανοσολογικές αποκρίσεις, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τις παρενέργειες”, λέει ο Sachin Bhagchandani, μεταπτυχιακός φοιτητής του MIT και κύριος συγγραφέας της μελέτης. “Αυτή η προσέγγιση ανοίγει δρόμους για επιστήμονες που θέλουν να αποσυνδέσουν την τοξικότητα των φαρμάκων από ορισμένους πολλά υποσχόμενους παράγοντες ανοσοθεραπείας”.
Ο Jeremiah Johnson, καθηγητής Χημείας, και ο Darrell Irvine, καθηγητής Βιολογικής Μηχανικής και Επιστήμης και Μηχανικής Υλικών, είναι οι ανώτεροι συγγραφείς της εργασίας, η οποία δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Advances.
Προσαρμοσμένα προφάρμακα
Οργανικά μόρια γνωστά ως IMDs συνδέονται με κυτταρικούς υποδοχείς (ονομάζονται υποδοχείς τύπου Toll και βρίσκονται στα μακροφάγα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος). Όταν ενεργοποιηθούν, αυτά τα κύτταρα αρχίζουν να παράγουν κυτοκίνες και άλλα φλεγμονώδη μόρια.
Το 1997, ο FDA ενέκρινε την τοπική χορήγηση φαρμάκων IMD για τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου του δέρματος. Έκτοτε, πολλά άλλα φάρμακα IMD έχουν δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές για διάφορους τύπους καρκίνου, αλλά κανένα από αυτά δεν εγκρίθηκε, εν μέρει επειδή προκάλεσαν υπερβολική συστηματική φλεγμονή.
Η ομάδα του MIT ξεκίνησε να διερευνήσει εάν τα προφάρμακα των IMDs, τα οποία μένουν αδρανή μέχρι να “ενεργοποιηθούν” απευθείας στο μικροπεριβάλλον του όγκου, θα μπορούσαν να μειώσουν αυτές τις παρενέργειες. Τα τελευταία χρόνια, το εργαστήριο του Johnson έχει αναπτύξει έναν νέο τύπο πλατφόρμας προφαρμάκων που έχουν νηματοειδή σχήματα. Αυτές οι νανο-κυλινδρικές δομές αποτελούνται από αλυσίδες που εκτείνονται από μια κεντρική ραχοκοκαλιά, δίνοντας στο μόριο μια δομή που μοιάζει με “χταπόδι”. Τα αδρανοποιημένα φάρμακα συνδέονται κατά μήκος της ραχοκοκαλιάς μέσω συνδετών που καθορίζουν τον ρυθμό απελευθέρωσης ενεργού IMD.
Οι ερευνητές δημιούργησαν και συνέκριναν έξι προφάρμακα “χταπόδι” που διέφεραν μόνο ως προς τον ρυθμό απελευθέρωσης του IMD, προκειμένου να διερευνήσουν το πώς η κινητική ενεργοποίησης του προφαρμάκου επηρεάζει τις αντικαρκινικές αποκρίσεις.
Χρησιμοποιώντας αυτά τα προφάρμακα, ήλπιζαν ότι θα μπορούσαν να εγχύσουν ενεργά IMD απευθείας στους όγκους, αποφεύγοντας την απελευθέρωσή τους στην κυκλοφορία του αίματος.
“Η ικανότητά μας να συνθέτουμε έξι προφάρμακα σε μία ενιαία δομή μας επιτρέπει να απομονώσουμε και να μελετήσουμε την κινητική της απελευθέρωσης ως βασική μεταβλητή. Διαπιστώνουμε ότι είναι εφικτό να εντοπιστούν δομές προφαρμάκου που περιορίζουν την έκθεση στο IMD σε ολόκληρο το σώμα, αποφεύγοντας έτσι την τοξικότητα και που ενεργοποιούνται στους όγκους για να δώσουν αντικαρκινική αποτελεσματικότητα”, λέει ο Johnson.
Σε προκαταρκτικές μελέτες σε κύτταρα και ποντίκια, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ταχύτερα ενεργοποιούμενα προφάρμακα προκάλεσαν παρενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους και των αυξημένων επιπέδων κυτοκίνης. Ωστόσο, οι εκδόσεις μεσαίας και αργής απελευθέρωσης δεν παρήγαγαν αυτές τις παρενέργειες.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές δοκίμασαν τα προφάρμακα σε δύο διαφορετικά μοντέλα ποντικών για καρκίνο του παχέος εντέρου. Επειδή τα προφάρμακα είναι τόσο μικρά (περίπου 10 νανόμετρα), μπορούν να συσσωρεύονται αποτελεσματικά στους όγκους. Μόλις φτάνουν εκεί, προσλαμβάνονται από εγγενή ανοσοκύτταρα, όπου οι συνδέτες τους διασπώνται. Η προκύπτουσα απελευθέρωση ενεργών IMDs προκαλεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να απελευθερώνουν κυτοκίνες και άλλα μόρια που δημιουργούν ένα προφλεγμονώδες περιβάλλον. Αυτή η αλληλουχία γεγονότων ενεργοποιεί τα κοντινά Τ κύτταρα για να επιτεθούν στον όγκο.
Και στα δύο μοντέλα, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με τα προφάρμακα εμφάνισαν σημαντική επιβράδυνση της ανάπτυξης του όγκου. Όταν η θεραπεία συνδυάστηκε με μια άλλη κατηγορία φαρμάκων ανοσοθεραπείας οι όγκοι εξαλείφθηκαν πλήρως στο 20% περίπου των ποντικών.
“Τα νανομόριά μας μπόρεσαν να μειώσουν με ασφάλεια αυτές τις επιδράσεις ελέγχοντας πόσο από το δραστικό φάρμακο απελευθερώνεται στο αίμα”, λέει ο Bhagchandani. “Εάν ελαχιστοποιήσουμε την απελευθέρωση της δραστικής ένωσης εκεί, τότε μπορούμε να έχουμε αντικαρκινικά αποτελέσματα στο σημείο του όγκου χωρίς συστηματικές παρενέργειες”.
Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η πιο πολλά υποσχόμενη χρήση για τα προφάρμακα IMD θα μπορούσε να είναι η χορήγηση τους μαζί με ένα άλλο φάρμακο που διεγείρει την ανοσολογική απόκριση.
Μια άλλη δυνατότητα είναι η χρήση προφαρμάκων IMD ως ανοσοενισχυτικά της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος στα εμβόλια κατά του καρκίνου.
“Η ικανότητα της στρατηγικής του προφαρμάκου σε μια τέτοια νανο-δομή να αλλάζει τόσο το σημείο συσσώρευσης του φαρμάκου στο σώμα όσο και το πότε ενεργοποιείται είναι πολύ ελκυστική για την βελτίωση των ανοσολογικών αποκρίσεων κατά του καρκίνου ή άλλης ασθένειας με ασφάλεια”, λέει ο Irvine.
Πηγή: https://scitechdaily.com
ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΕΠΙΣΗΣ
Καρκίνος: Εμβόλιο mRNA σταματά τις υποτροπές σε 8 στους 10 ασθενείς με μελάνωμα
Έλυσαν το μυστήριο του καρκίνου του πνεύμονα στους μη-καπνιστές
Πρησμένοι λεμφαδένες: Τι πρέπει να γνωρίζετε εάν δεν είναι καρκίνος
Οι 10 καρκίνοι με την μεγαλύτερη πιθανότητα να τους ξεπεράσετε
φωτό: iStock