Όλα όσα θέλετε να μάθετε για την υπασβεστιαιμία!

Του Κωνσταντίνου Κωνσταντάρου Ενδοκρινολόγου

ΙΙ. ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ

Θεωρητικά και αιτιολογικά μπορεί να οφείλεται σε :

α) Ανεπάρκεια έκκρισης παραθορμόνης (PTH) ή ενεργοποίηση του υποδοχέα, β) ανεπάρκεια βιταμίνης D ή της δραστικότητας του ομόνυμου υποδοχέα, γ) Διαταραχές του μεταβολισμού του μαγνησίου και δ) Σοβαρές κλινικές καταστάσεις στις οποίες συμμετέχουν πολλοί παράγοντες (παγκρεατίτις, σηψαιμία, επιπλοκές εκτεταμένων εγκαυμάτων ή βαρέων νοσημάτων).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η εμφάνιση ή όχι συμπτωματολογίας εξαρτάται από την διάρκεια, βαρύτητα και τον τρόπο εκδηλώσεως της υπασβεστιαιμίας.

Τυπικά εκδηλώνεται ως τετανία, επιληπτικοί σπασμοί, μεταβολή της διανοητικής καταστάσεως, ανθιστάμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σπασμοί λείων μυϊκών ινών (βρογχόσπασμος, λαρυγγόσπασμος), επιληπτικές κρίσεις ή με πιό ήπιες και συνάμα άτυπες κλινικές εκδηλώσεις όπως κράμπες, παραισθησίες και αιμωδίες άκρων, αλλαγή συμπεριφοράς. Σε μακροχρόνια υπασβεστιαιμία μπορεί να παρατηρηθούν πρόωρος καταρράκτης, ψευδοόγκος του κόγχου και αποτιτάνωση βασικών γαγγλίων. Θα πρέπει ακόμα να σημειωθεί πως, σε χρόνια υπασβεστιαιμία, μπορεί να μην υπάρχουν συμπτώματα, παρά τις χαμηλές τιμές ιονισμένου ασβεστίου αίματος.

ΑΙΤΙΑ

Η κύρια αιτία υπασβεστιαιμίας είναι ο υποπαραθυρεοειδισμός (επίκτητος, ή λειτουργικός, συνήθως, από ένδεια ή περίσσεια μαγνησίου, ή οφειλόμενος σε ποικίλλες γεννετικές – γονιδιακές διαταραχές). Σπανιώτερα αιτία αποτελούν η ανεπάρκεια βιταμίνης D, καρκίνοι, το σύνδρομο τοξικής καταπληξίας (toxic shock) η νεφρική ανεπάρκεια και η παγκρεατίτις. Θα αναφερθούμε εκτενέστερα στην βασική αιτία (υποπαραθυρεοειδισμός).

1) Υποπαραθυρεοειδισμός

Προκαλεί υπασβεστιαιμία λόγω ανεπαρκούς έκκρισης ή δράσης της παραθορμόνης, με αποτέλεσμα μειωμένη κινητοποίηση ασβεστίου από τον σκελετό, ελάττωση της επαναπορροφήσεως ασβεστίου από τους νεφρούς και ελάττωση της εντερικής απορροφήσεως ασβεστίου (λόγω ανεπαρκούς συνθέσεως της δραστικής βιταμίνης D , Ι-25 (ΟΗ)2 βιταμίνη D, στους νεφρούς).

Ι) Επίκτητος: αποτελεί την πιο συχνή αιτία και οφείλεται συνήθως σε θυρεοειδεκτομές, παραθυρεοειδεκτομές, ριζικό καθαρισμό του λαιμού (επί εκτεταμένων καρκίνων της περιοχής). Θεωρείται μόνιμος εφ΄όσον επιμένει πάνω από 6 μήνες μετά την εγχείρηση. Σε θυρεοειδεκτομές μόνιμος υποπαραθυρεοειδισμός αναφέρεται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 0,5-6,6% ανάλογα με την εμπειρία του χειρουργού, και το είδος της εγχειρήσεως, είναι δε μεγαλύτερη επί επανεγχειρήσεως.

Σπανιώτερα, υποπαραθυρεοειδισμός παρατηρείται από αυτοάνοση καταστροφή των παραθυρεοειδών είτε μεμονωμένα είτε ως μέρος του συνδρόμου αυτοάνοσης πολυενδοκρινοπάθειας τύπου 1 (ΑPS-1).

Ακόμα, μπορεί να παρατηρηθεί καταστροφή των παραθυρεοειδών από απόθεση σιδήρου (αιμοχρωμάτωση ή μεσογειακή αναιμία που απαιτεί συχνές μεταγγίσεις σε συνδυασμό με ανεπαρκή αγωγή αποσιδήρωσης) ή χαλκού (νόσος Wilson) ή μετά θεραπεία με Ι131 για θυρεοειδική νόσο ή ακτινοβολία του τραχήλου για νεόπλασμα (θυρεοειδούς ή άλλο) ή διήθηση όλων των παραθυρεοειδών από κάποιο καρκίνο.

Λειτουργικός υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να προκληθεί είτε από ένδεια μαγνησίου (αλκοολισμός, κακή διατροφή, δυσαπορρόφηση, σακχαρώδης διαβήτης, διάρροιες, διουρητικά, ορισμένα αντιβιοτικά ή κυτταροστατικά φάρμακα, καθώς και νεφροπάθειες που οδηγούν σε απώλεια μαγνησίου), που προκαλεί μείωση της έκκρισης παραθορμόνης και ανεπαρκή απάντηση των νεφρών και του σκελετού στην λίγη εκκρινόμενη ορμόνη, είτε και από περίσσεια, σε παρεντερική κυρίως χορήγηση μαγνησίου (τοκολυτική θεραπεία) ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, με αποτέλεσμα διέγερση του CaSR, με συνέπεια μείωση της έκκρισης παραθορμόνης και επομένως και της σύνθεσης δραστικής βιταμίνης D (1,25(OH)2 βιταμίνη D). O υποπαραθυρεοειδισμός αυτός υποχωρεί με την διόρθωση της διαταραχής του μαγνησίου.

II) Γεννετικές διαταραχές στη βιοσύνθεση παραθορμόνης ή την ανάπτυξη των παραθυρεοειδών: πολλές από αυτές αναγνωρίζονται κλινικά από τις συγγενείς ανωμαλίες που προκαλούν ή άλλες χαρακτηριστικές εκδηλώσεις. Θα σημειωθούν με συντομία :

α) Ενεργοποιοί ετερόζυγοι μεταλλάξεις του CaSR: αποτελούν τις συχνότερες – μετά τις επίκτητες – αιτίες υποπαραθυρεοειδισμού και εκδηλώνονται ως οικογενής υποασβεστιαιμία με υπερασβεστιουρία. Οι μεταλλάξεις αυτές προκαλούν ελάττωση της ευαισθησίας των παραθυρεοειδών στην έκκριση παραθορμόνης, που είναι ελαττωμένη ή αναλογικά ελαττωμένη στο αίμα, παρά την υπασβεστιαιμία. Σε υποομάδα ασθενών παρατηρήθηκε επίσης και το σύνδρομο Bartter (απώλεια αλατιού, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση, αύξηση ρενίνης και αλδοστερόνης).

Εχει ακόμα παρατηρηθεί και επίκτητη εμφάνιση αντισωμάτων που διεγείρουν τoν CaSR με συνύπαρξη και άλλων αυτοάνοσων καταστάσεων.

β) Αδρανοποιοί μεταλλάξεις του προ-προ-PTH γονιδίου: προκαλούν τον μεμονωμένο οικογενή υποπαραθυρεοειδισμό.

γ) Αδρανοποιοί μεταλλάξεις των παραγόντων μεταγραφής και άλλων ρυθμιστών της αναπτύξεως των παραθυρεοειδών : εκδηλώνονται είτε ως μεμονωμένος υποπαραθυρεοειδισμός είτε ως μέρος γεννετικών συνδρόμων.

δ) Μεταλλάξεις (ή ελλείψεις ή άλλες ανωμαλίες) των μιτοχονδρίων με εκδήλωση υποπαραθυρειδισμού : μεταδίδονται από την μητέρα και εκδηλώνονται και ως σύνδρομα Kearns – Sayre, MELAS και ΜΤPDS.

ε) Αδρανοποιοί ετερόζυγοι (συνήθως) μεταλλάξεις του γονιδίου μεταγραφής AIRE: προκαλούν το αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο τύπου 1 (ΑPS 1) που χαρακτηρίζεται από την τριάδα καντιντίαση, επινεφριδιακή ανεπάρκεια και υποπαραθυρεοειδισμός (στο 80% των ασθενών με το σύνδρομο). Επίσης μπορεί να παρατηρηθούν : σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, υπογοναδισμός, υποθυρεοειδισμός, λεύκη, αλωπεκία, ηπατίτις, κακοήθης αναιμία, σύνδρομο δυσαπορροφήσεως, κερατοεπιπεφυκίτις. Εχει κυρίως παρατηρηθεί σε πληθυσμούς Φιλανδικής, Περσικής, Ιουδαϊκής και Σαρδηνιακής προελεύσεως (περισσότερες από 58 γνωστές μεταλλάξεις).

στ) Γονιδιακές διαταραχές του χρωμοσώματος x με υποπαραθυρεοειδισμό: μεταδίδεται με το χ-χρωμόσωμα ως υπολειπόμενος χαρακτήρας. Φαίνεται πως σχετίζεται με παράγοντες που ρυθμίζουν την μεταγραφή SOX3 και προκαλεί την πολύ σπάνια αγενεσία των παραθυρεοειδών.

ζ) Ετετόζυγοι ελλείψεις στο χρωμόσωμα 22 που αφορούν στον μεταγραφικό παράγοντα ΤΒx1: προκαλούν το σύνδρομο DiGeoge ή υπερωϊοκαρδιοπροσωπικό. Είναι αρκετά συχνό (1 στις 4-5.000 γεννήσεις), έχει μεγάλη φαινοτυπική ποικιλία και εκφράζεται με δυσπλασίες της καρδιάς, υποπλασία του θύμου – παραθυρεοειδών, νευρογνωσιακές διαταραχές και διάφορες δυσπλασίες (υπερώας, οφθαλμών, νεφρών, σκελετού). Υπασβεστιαιμία παρατηρείται στο 50-60% των ασθενών και μπορεί να είναι και παροδική.

η) Μεταλλάξεις του γονιδίου της παραθορμόνης : ευθύνονται για εκδήλωση μεμονωμένου υποπαραθυρεοειδισμού.

θ) Αδρανοποιοί ετερόζυγοι μεταλλάξεις ή ελλείψεις που σχετίζονται με τον μεταγραφικό παράγοντα GATA3 : σχετίζονται με την εμφάνιση του συνδρόμου υποπαραθυρεοειδισμού, κώφωσης και ανωμαλιών ή δυσλειτουργίας των νεφρών.

ι) αδρανοποιοί ετερόζυγοι μεταλλάξεις του TBCE στο χρωμόσωμα 1 : ευθύνονται για την εμφάνιση υποπαραθυρεοειδισμού, διανοητικής και σωματικής υστέρησης και δυσπλασίες (σύνδρομα Kenny-Caffey και Sanjad Sakati).

ια) Αντίσταση στη δράση της παραθορμόνης (Ψευδοϋποπαρα-θυρεοειδισμός):

Τύπος 1α: Eμφανίζει τα κλινικά χαρακτηριστικά της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright–AHO (στρογγύλο πρόσωπο, διανοητική υστέρηση, μετωπιαίες εξωστώσεις, βραχυσωμία, παχυσαρκία, βραχυδακτυλία, έκτοπες αποτιτανώσεις), υπασβεστιαιμία, υποφωσφο-ραιμία και αύξηση της παραθορμόνης αίματος. Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν και υποθυρεοειδισμό και σπανιώτερα και υπογοναδισμό από αντίσταση των οργάνων – στόχων στην TSH και FSH+LH αντίστοιχα. Υπάρχει μειωμένη απάντηση της cAMP των ούρων στη χορήγηση παραθορμόνης. Οφείλεται σε αδρανοποιό ετερόζυγη μετάλλαγη του γονιδίου GNAS που αφορά στην σύνθεση της α- υποομάδας της ομόνυμης πρωτεϊνης. Μεταδίδεται από τη μητέρα.

Τύπος 1β: παρουσιάζει τις ίδιες βιοχημικές διαταραχές, όπως ο τύπος 1α, χωρίς όμως τα χαρακτηριστικά της ΑΗΟ. Οφείλεται σε ελλείματα στην σύνθεση του GNAS γονιδίου.

Τύπος 2 : (σπανιώτερος του τύπου 1α και 1β) με τις ίδιες βιοχημικές διαταραχές, αλλά φυσιολογική απάντηση της cAMP, όχι όμως και του φωσφόρου ούρων, στη χορήγηση παραθορμόνης. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν τα χαρακτηριστικά της ΑΗΟ. Μπορεί να είναι κληρονομούμενος ή σποραδικός.

Στον ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό, η αντίσταση στην δράση της παραθορμόνης εντοπίζεται στην οδό σύνδεσης του ενεργοποιημένου υποδοχέα προς εκείνον που τελικά οδηγεί στην παραγωγή αδενυλκυκλάσης. Βιοχημικά, εκτός της υπασβεστιαιμίας (που συχνά συνοδεύεται και από υπερφωσφοραιμία) το κύριο και χαρακτηριστικό εύρημα που θέτει την διάγνωση είναι οι αυξημένες τιμές παραθορμόνης επί απουσίας ανεπάρκειας ή αντίστασης στην βιταμίνη D.

Σημειώνεται, ακόμη, πως από το πλήθος των αιτίων υποπαραθυρεοειδισμού τα συχνότερα φαίνεται να είναι ο επίκτητος μετεγχειρητικός και οι οφειλόμενοι στο αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο τύπου 1 και στις ετερόζυγες (μετάδοση κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα) ενεργοποιές μεταλλάξεις του CaSR.

2) Ανεπάρκεια βιταμίνης D

Παρ΄όλο που, διεθνώς, υπάρχει ακόμα ασυμφωνία, από μελέτες που έγιναν στην χώρα μας, φαίνεται πως ήπια ανεπάρκεια (ένδεια) υπάρχει όταν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)βιταμίνης D (που αποτελεί δείκτη των αποθηκών της βιταμίνης D στον οργανισμό) κυμαίνονται μεταξύ 10-24ng/ml και μεγάλη ανεπάρκεια (έλλειψη) όταν είναι μικρότερα των 10ng/ml.

Στη χώρα μας, την τελευταία 20ετία, παρατηρείται σε σημαντικό ποσοστό, ένδεια βιταμίνης D σε κατοίκους των μεγάλων αστικών κέντρων κυρίως λόγω ανεπαρκούς εκθέσεως του σώματος στην ηλιακή ακτινοβολία (η βιταμίνη D συντίθεται κατά 80% από την χοληστερόλη με την δράση της υπεριώδους ακτινοβολίας στο δέρμα). Στην αποφυγή, έστω και ολιγόλεπτης ηλιοθεραπείας χωρίς αντιηλιακό, συνέβαλε και ο φόβος εμφανίσεως καρκίνου του δέρματος από αύξηση της υπεριώδους ακτινοβολίας λόγω της «τρύπας» του όζοντος. Η ένδεια αυτή της βιταμίνης D είναι μεγαλύτερη κατά τους χειμερινούς μήνες και ιδιαίτερα στα ηλικιωμένα άτομα και φθάνει στο υψηλό ποσοστό του 70-80%. Επιπλέον σε υπερήλικες και ιδιαίτερα τους ευρισκόμενους σε Ιδρύματα, παρατηρείται σε μεγάλη συχνότητα και έλλειψη βιταμίνης D που μπορεί να υπερβεί και το 90%.

Επίσης, ανεπάρκεια βιταμίνης D παρατηρείται σε ασθενείς με σύνδρομο δυσαπορροφήσεως (στους κατοικούντες σε εύκρατα κλίματα, όπως η χώρα μας, μόνο το 20% της βιταμίνης D προέρχεται από τις τροφές), αλκοολισμό, λήψη αντιεπιληπτικών (κυρίως, λόγω ελαττωμένης υδροξυλιώσεως της βιταμίνης D στο ήπαρ, στην 25 θέση) και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (αδυναμία υδροξυλιώσεως της βιταμίνης D στην 1 θέση, που γίνεται στους νεφρούς).

Βιοχημικά, η ανεπάρκεια βιταμίνης D χαρακτηρίζεται από υπασβεστιαιμία υποφωσφοραιμία (υπερφωσφοραιμία επί νεφρικής ανεπάρκειας) και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της παραθορμόνης (2θής ΥΠΘ) . Κλινικές εκδηλώσεις με διάχυτους οστικούς και μυϊκούς πόνους και χαρακτηριστική μυϊκή αδυναμία, παρατηρούνται, κυρίως, επί ελλείψεως βιταμίνης D. Χρόνια ένδεια βιταμίνης D οδηγεί πρόωρα σε οστεοπενία – οστεοπόρωση και αυξημένη συχνότητα οστεοπορωτικών καταγμάτων. Σε χρόνια έλλειψη βιταμίνης D εμφανίζεται οστεομαλάκυνση στους ενήλικες και ραχίτιδα στα παιδιά.

Εδώ θα πρέπει ν΄αναφερθούν και δύο ιδιαίτερα σύνδρομα που οδηγούν σε ραχίτιδα μη ανταποκρινόμενη στην χορήγηση της κοινής βιταμίνης D. Στον τύπο Ι, υπάρχει ανεπάρκεια της 1α υδροξυλάσης με συνέπεια αδυναμία υδροξυλίωσης της 25(ΟΗ) βιταμίνης στον κυρίως ενεργό μεταβολίτη, την Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνη D. Αντιμετωπίζεται με χορήγηση 1α(ΟΗ)βιταμίνης D. Στον τύπο ΙΙ, υπάρχει αντίσταση των οργάνων – στόχων στην δράση της Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D, που γι΄αυτό είναι αυξημένη στο αίμα. Η χορήγηση βιταμίνης D, ακόμα και της υδροξυλιωμένης στην 1 θέση, δεν βοηθά.

Βέβαια, επειδή τα αφορώντα στη βιτ.D περιλαμβάνουν, σήμερα, ένα τεράστιο όγκο γνώσεων, οι ενδιαφερόμενοι για περισσότερες πληροφορίες θα πρέπει ν΄αναζητήσουν ιδιαίτερα κεφάλαια ή σχετικές ανασκοπήσεις πάνω στο θέμα αυτό.

3) Καρκίνοι

Υπασβεστιαιμία, μπορεί να προκαλέσουν ορισμένες κακοήθεις νόσοι, μέσω αυξήσεως της οστεοβλαστικής δραστηριότητας, συνήθως, με οστεοβλαστικές μεταστάσεις (συμπαγή νεοπλάσματα, όπως καρκίνος προστάτη, μαστού, πνευμόνων ακόμη και μυέλωμα και οξεία λευχαιμία). Το κύριο χαρακτηριστικό εύρημα, από εργαστηριακή πλευρά, είναι η αύξηση της παραθορμόνης και η υποφωσφοραιμία, επί απουσίας απώλειας φωσφόρου από τους νεφρούς, καθώς και φυσιολογικά επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D. Eπίσης αυξημένη είναι η αλκαλική φωσφατάση και το οστικό ισοένζυμο.

Ιδιαίτερη αιτία υπασβεστιαιμίας, σε ορισμένους καρκίνους, αποτελεί η απότομη αύξηση των φωσφορικών του ορού ως αποτέλεσμα διάλυσης του όγκου από επιτυχή αντινεοπλασματική αγωγή. Παρατηρείται συνηθέστερα σε κακοήθειες του αιματοποιητικού (λέμφωμα Burkit). Παράταση της υπερφωσφοραιμίας μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια συνοδευόμενη και από υπερουριχουρία.

Σημειώνεται ακόμα πως η ογκογενής οστεομαλάκυνση, που οφείλεται σε ενεργοποιούς μεταλλάξεις της φωσφατουρικής ορμόνης FGF (αυξητικός παράγων των ινοβλαστών), δεν προκαλεί υπασβεστιαιμία, όπως η οστεομαλάκυνση που οφείλεται σε ανεπάρκεια βιταμίνης D. Στην κατάσταση αυτή υπάρχει υποφωσφοραιμία ως αποτέλεσμα της φωσφατουρίας καθώς και ελάττωση της Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D, από μείωση της δραστικότητος της 1α-Υδροξυλάσης.

4) Σοβαρές καταστάσεις – νοσήματα

Υπασβεστιαιμία παρατηρείται συχνά (~ 30%) σε ασθενείς με πολύ κακή γενική κατάσταση (πολλαπλά τραύματα, εκτεταμένα εγκαύματα, βαρειές νευροχειρουργικές επεμβάσεις, παρατεταμένη παραμονή σε μονάδες εντατικής θεραπείας και σηπτικό – τοξικό shock) . Στις περιπτώσεις αυτές η υπασβεστιαιμία εκτιμάται καλύτερα από τις μετρήσεις του ιονισμένου ασβεστίου, θεωρείται δε λίαν πιθανή επί ολικού ασβεστίου αίματος κάτω των 7 mg/dl. Οι αιτίες της υπασβεστιαιμίας αυτής φαίνεται πως είναι πολλαπλές, όπως φλεγμονώδης αντίδραση μέσω κυττοκινών, σχετική ανεπάρκεια έκκρισης παραθορμόνης, μείωση της παραγωγής Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D (μειωμένη δραστικότητα της 1α-Υδροξυλάσης στους νεφρούς), σύνδεση του ασβεστίου με τα κιτρικά (χρησιμοποιούμενα ως αντιπηκτικά επί μεταγγίσεων) εφ΄όσον χρειαστεί να χορηγηθούν πάνω από 5 μεταγγίσεις.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση συνίσταται στην αντιμετώπιση της αιτίας, διόρθωση της υπασβεστιαιμίας και των τυχόν άλλων ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Γενικά, όμως, στις καταστάσεις αυτές οι θεραπευτικοί χειρισμοί πρέπει να γίνονται με ιδιαίτερη προσοχή και να εξατομικεύονται.

5) Οξεία παγκρεατίτιδα

Σε σοβαρή οξεία παγκρεατίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί υπασβεστιαιμία. Αποδίδεται σε κατανάλωση ασβεστίου (αυτοπεψία λίπους του μεσεντερίου από την διαφυγή παγκρεατικών υγρών και σχηματισμός σαπώνων) σε συνδυασμό με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και – ενδεχομένως – με παροδικό υποπαραθυρεοειδισμό. Σημειώνεται ακόμα πως, σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα και φυσιολογικό ή αυξημένο ασβέστιο αίματος, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα συνύπαρξης 1θούς ΥΠΘ, που – όπως ήδη αναφέρθηκε – παρουσιάζει ως σπάνια επιπλοκή την οξεία παγκρεατίτιδα.

6) Νεφρική Ανεπάρκεια

Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να προκαλέσει υπασβεστιαιμία, λόγω σύνδεσης των ηυξημένων φωσφορικών του ορού με το ασβέστιο, με απώτερο αποτέλεσμα απόθεση των αλάτων φωσφορικού ασβεστίου σε μαλακούς ιστούς.

Επίσης, μεγάλη απώλεια ασβεστίου παρατηρείται στην υποστηρικτική θεραπεία της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με συνεχή αρτηριοφλεβώδη αιμοδιάλυση, που αποδίδεται στην χρήση κιτρικών ως αντιπηκτικών κατά την αγωγή αυτή. Στην περίπτωση αυτή, απαιτείται, κυρίως, παρατεταμένη ενδοφλέβια έγχυση ασβεστίου, ώστε να αποκατασταθεί η μεγάλη απώλεια ασβεστίου.

7) Νεογνική Υπασβεστιαιμία

Συνήθως παρατηρείται την πρώτη εβδομάδα της ζωής, σε πρόωρα νεογνά, ιδιαίτερα όταν παρουσιάζουν σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας ή προέρχονται από διαβητική μητέρα. Οφείλεται σε ανεπάρκεια εκκρίσεως παραθορμόνης και – ενδεχομένως – σε υπομαγνησιαιμία.

Υπασβεστιαιμία που εμφανίζεται μετά την πρώτη εβδομάδα της ζωής σε νεογνά των οποίων η μητέρα πάσχει από 1θή ΥΠΘ, αποδίδεται σε παροδική καταστολή των παραθυρεοειδών σε συνδυασμό με υπομαγνησιαιμία (ιδιαίτερα επί σοβαρής υπασβεστιαιμίας).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Για την διαπίστωση της αιτίας της υπασβεστιαιμίας απαραίτητη είναι η λήψη λεπτομερούς ιστορικού του ασθενούς και της οικογένειάς του.

Προηγηθείσα εγχείρηση στον λαιμό συνηγορεί για βλάβη των παραθυρεοειδών από την εγχείρηση. Οικογενειακό ιστορικό υπασβεστιαιμίας οδηγεί σε αναζήτηση γεννετικής διαταραχής, ενώ η παρουσία αυτοάνοσων καταστάσεων (όπως ν. Addison, ιδιαίτερα δε σε συνδυασμό με λεύκη ή και καντιντίαση δέρματος και βλεννογόνων) συνηγορεί για αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο τύπου 1. Ακόμα, ανοσολογική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με συγγενείς ανωμαλίες συνηγορούν για το σύνδρομο DiGeorge.

Κατά την φυσική εξέταση τα θετικά σημεία Svostek (σύσπαση του συστοίχου άνω χείλους μετά από κτύπημα του προσωπικού νεύρου στο μάγουλο κάτω και στο μέσο του ζυγωματικού τόξου) και Trousseau (επώδυνος σύσπαση του καρπού και των δακτύλων – «χείρα μαιευτήρος» – μετά σφίξιμο του βραχιόνα με την περιχειρίδα του σφυγμομανομέτρου λίγο πάνω από την μεγίστη (συστολική) πίεση επί 3 λεπτά) υποδηλώνουν υπασβεστιαιμία. Λεπτομερής επισκόπηση του δέρματος είναι απαραίτητη για το ενδεχόμενο ανεύρεσης καντιντίασης και λεύκης που συνηγορούν για αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο, ή γενικευμένης χαλκόχροου χροιάς του δέρματος και σημείων ηπατικής νόσου που υποδηλώνουν αιμοχρωμάτωση. Επιπλέον, η παρουσία βραχυσωμίας, συγγενών ανωμαλιών, βαρυκοϊας ή διανοητικής υστέρησης οδηγούν στην αναζήτηση χαρακτηριστικών συνδρόμων που προκαλούν συγκεκριμένες γονιδιακές διαταραχές, όπως ήδη αναφέρθηκε.

Ο σχετικός εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει μετρήσεις στο αίμα του ασβεστίου (ολικού ή και ιονισμένου), των λευκωματινών, των φωσφορικών, του μαγνησίου και της κρεατινίνης, της παραθορμόνης , και της 25(ΟΗ) βιταμίνης D.

Για να τεθεί η διάγνωση του υποπαραθυρεοειδισμού πρέπει η Intact PTH να είναι φυσιολογική ή αναλογικά (προς το ασβέστιο) ελαττωμένη, σε συνδυασμό με χαμηλές τιμές ασβεστίου (ολικού – διορθωμένου για τυχόν μεταβολές των λευκωματινών – ή ιονισμένου), χωρίς όμως να υπάρχει υπομαγνησιαιμία και με επίπεδα φωσφορικών ορού υψηλά ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι η υπομαγνησιαιμία, ως αιτία ή ως συμμετέχων παράγων στην υπασβεστιαιμία, αποκαλύπτεται όταν η ένδεια μαγνησίου είναι μεγάλη και αυτό γιατί στα αρχικά στάδια η ένδεια μαγνησίου είναι μόνον ενδοκυττάρια.

Στον ψευδοϋπαραθυρεοειδισμό τα βιοχημικά ευρήματα είναι ίδια με εκείνα του υποπαραθυρεοειδισμού με μόνη εξαίρεση ότι η Intact PTH είναι αυξημένη (απόλυτη ή αναλογική αύξηση). Επίσης, μόνες εξαιρέσεις υπασβεστιαιμίας με αυξημένη PTH αποτελούν η ανεπάρκεια βιταμίνης D, οι καρκίνοι με οστεοβλαστικές μεταστάσεις και η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.

Στην πρώτη – αρχική – εκτίμηση του υποπαραθυρεοειδισμού δεν είναι απαραίτητη η μέτρηση της 25(ΟΗ)βιταμίνης D για τον αποκλεισμό της ανεπάρκειας βιταμίνης D. Στην τελευταία αυτή περίπτωση τα χαμηλά επίπεδα της 25(ΟΗ) βιταμίνης D συνοδεύονται από αυξημένα της PTH, χαμηλά ή οριακά χαμηλά επίπεδα φωσφορικών ορού, ενώ το ασβέστιο αίματος είναι φυσιολογικό ή οριακά χαμηλό.

Σημειώνεται, ακόμα πως, το ασβέστιο ούρων 24ώρου είναι χαμηλό τόσο στην σοβαρή υπασβεστιαιμία του υποπαραθυρεοειδισμού όσο και στην έλλειψη βιταμίνης D. Σε ασθενείς με ενεργοποιές μεταλλάξεις του CaSR η σχέση ασβεστίου/κρεατινίνη ούρων 24ώρου είναι σημαντικά υψηλότερη απ΄ότι σε άλλες μορφές υποπαραθυρεοειδισμού. Τονίζεται ιδιαίτερα ότι σε περιπτώσεις υπομαγνησιαιμίας η διαπίστωση στα ούρα 24ώρου μαγνησίου σε αυξημένες έως μόλις ανιχνεύσιμες τιμές συνηγορεί για νεφρική απώλεια μαγνησίου που θα πρέπει να θεωρηθεί και ως αιτία της υπομαγνησιαιμίας.

Βέβαια, εφ΄όσον απαιτείται περαιτέρω ειδικός έλεγχος για την διαπίστωση της αιτίας της υπασβεστιαιμίας ή του υποπαραθυρεοειδισμού, ο ασθενής θα πρέπει να παραπέμπεται σε ειδικά κέντρα για περισσότερο εξειδικευμένο έλεγχο (π.χ. ανίχνευση μεταλλάξεων του CaSR, του GATA3 ή των ρυθμιστικών της αυτοανοσίας πρωτεϊνών, μέτρηση άλλων ορμονών σε υποψία αυτοανόσου πολυενδοκρινικού συνδρόμου 1 ή ειδικών τεχνικών με μικροσυστοιχίες ή in situ φθορίζοντος υβριδισμού για τη διάγνωση του συνδρόμου DiGeorge).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η θεραπευτική αγωγή στοχεύει στον έλεγχο των συμπτωμάτων και – παράλληλα – στην ελαχιστοποίηση των επιπλοκών. Ο τρόπος της θεραπευτικής αντιμετώπισης εξαρτάται από το αίτιο, την βαρύτητα των συμπτωμάτων, καθώς και από τα επίπεδα ασβεστίου του αίματος. Εν προκειμένω, σημειώνεται ότι ταχεία εμφάνιση μικράς υπασβεστιαιμίας προκαλεί συμπτώματα, ενώ βραδεία εκδήλωση βαρειάς υπασβεστιαιμίας μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή με ελάχιστα ήπια αλλά και άτυπα συμπτώματα.

Σε εμφάνιση σοβαρών εκδηλώσεων, όπως επιληπτικοί σπασμοί, λαρυγγόσπασμος, βρογχόσπασμος, καρδιακή ανεπάρκεια – κάμψη και διαταραχές συμπεριφοράς, είναι αναγκαία η ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου , βραδέως ενδοφλεβίως με προσοχή. Επειδή η δράση του διαρκεί μόνο 2-3 ώρες, θα πρέπει η αγωγή να συνεχίζεται με βραδεία έγχυση ασβεστίου σε σακχαρούχο ορό (δεξτροζη 5%) ενός λίτρου για 12-24 ώρες υπό ιατρική παρακολούθηση και συχνές μετρήσεις του ασβεστίου στο αίμα (εάν είναι δυνατόν του ιονισμένου).

Κατόπιν η θεραπεία εξατομικεύεται ανάλογα με την ανταπόκριση. Οι εγχύσεις ασβεστίου μπορεί – αν υπάρχει ανάγκη – να συνεχίζονται για πάνω από 48 ώρες, ενώ – μόλις γίνει δυνατό – χορηγείται και ασβέστιο από το στόμα μαζί με δραστική βιταμίνη D (1α(ΟΗ) βιταμίνη D3 , που είναι απαραίτητη για την ρύθμιση της υπασβεστιαιμίας του υποπαραθυ-ρεοειδισμού. Προτιμούνται οι δραστικοί μεταβολίτες της βιταμίνης D(Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνη D ή 1αΟΗβιταμίνη D) λόγω της ταχείας δράσεώς τους (1-2 ημέρες) και της ταχείας αποδρομής επί διακοπής (2-3 και 5-7 ημέρες αντίστοιχα) με συνέπεια να ελέγχεται εύκολα το ενδεχόμενο υπερδοσολογίας.

Εάν αυτό συμβεί, εκδηλώνεται με υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία καθώς και με παρενέργειες από τους νεφρούς και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επί εμφανίσεως υπερφωσφοραιμίας πρέπει να μειωθεί η πρόσληψη φωσφορικών με τις τροφές (αποφυγή κρέατος, αυγών, γαλακτοκομικών, ποτών που περιέχουν cola) και ενδεχομένως να χορηγηθούν δεσμευτικά του φωσφόρου ή και ακεταζολαμίδη που μειώνει την απορρόφηση φωσφόρου από το έντερο και αυξάνει την αποβολή του από τους νεφρούς.

Διουρητικά της ομάδας των θειαζιδών χορηγούνται όταν το ασβέστιο ούρων 24ώρου φτάνει τα 250mg, για την αποφυγή εμφανίσεως ασβεστιουρίας, με επιπλέον αποτέλεσμα την σταθεροποίηση και του ασβεστίου αίματος. Ενίοτε καθίσταται αναγκαία και η μείωση της δόσεως της χορηγούμενης βιταμίνης D.

Στόχος στην μακροχρόνια θεραπεία με ασβέστιο και βιταμίνη D είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων, η διατήρηση του ασβεστίου αίματος στα κατώτερα φυσιολογικά όρια (8,0 – 8,5 mg/dl) και η αποφυγή της ασβεστουρίας (ασβέστιο ούρων 24ώρου λιγότερο από 300mg). Βιοχημικός έλεγχος με μετρήσεις στο αίμα του ασβεστίου, των φωσφορικών και της κρεατινίνης πρέπει, αρχικά, να γίνεται ανά εβδομάδα – μήνα και επί ικανοποιητικής ρυθμίσεως, 2 φορές τον χρόνο.

Το ασβέστιο και η κρεατινίνη ούρων 24ώρου θα πρέπει να μετρώνται τουλάχιστον 2 φορές τον χρόνο, ώστε ν΄αναγνωριστεί και ν΄αντιμετωπιστεί τυχόν εμφάνιση υπερασβεστιουρίας.

Οι προφυλάξεις αυτές είναι αναγκαίες, αφού η κύρια αιτία της υπασβεστιαιμίας – ο υποπαραθυρεοειδισμός – είναι από τις λίγες ενδοκρινοπάθειες για τις οποίες η θεραπεία υποκαταστάσεως (εν προκειμένω με παραθορμόνη) δεν είναι επί του παρόντος εφικτή. Η βιταμίνη D, που χορηγείται για την διόρθωση της υπασβεστιαιμίας, έχει ορισμένες δράσεις διαφορετικές από εκείνες της παραθορμόνης (π.χ. αύξηση των φωσφορικών του ορού, του ασβεστίου ούρων 24ώρου και της σχέσεως ασβεστίου / φωσφόρου) που μπορεί να οδηγήσουν σε απόθεση αλάτων φωσφορικού ασβεστίου σε μαλακούς ιστούς (νεφρούς, βασικά γάγγλια, φακό οφθαλμών). Για το λόγο αυτό, εκτός των πάρα πάνω προφυλάξεων, είναι απαραίτητος ο ετήσιος οφθαλμολογικός έλεγχος για το ενδεχόμενο εμφανίσεως καταρράκτη.

Θα πρέπει, επίσης, να σημειωθεί πως ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η ποιότητα ζωής των υποπαραθυρεοειδικών ασθενών, παρά την ικανοποιητική ρύθμιση της υπασβεστιαιμίας, υστερεί ως προς την ψυχολογική κατάσταση, αφού οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν περισσότερη κατάθλιψη, άγχος και φοβίες σε σύγκριση με ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θυρεοειδεκτομή αλλά εμφανίζουν φυσιολογική παραθυρεοειδική λειτουργία.

Ακόμα, οι – ευτυχώς σπάνιοι – ασθενείς με υπασβεστιαιμία από μεταλλάξεις του CaSR, δεν μπορεί ν΄αντιμετωπιστούν με χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D, έστω και αν παρουσιάζουν σοβαρά συμπτώματα υπασβεστιαιμίας και αυτό γιατί η ήδη υπάρχουσα υπερασβεστιουρία θα επιδεινωθεί με κίνδυνο νεφρασβέστωσης και νεφρικής ανεπάρκειας. Ευτυχώς πρόσφατα δεδομένα συνηγορούν για το ότι η χορήγηση ασβεστιομιμητικών μπορεί να είναι ωφέλιμη.

Συμπερασματικά: Eπειδή η υπασβεστιαιμία οφείλεται σε πολλα και ποικίλα αίτια, είναι απαραίτητη – κατά την αρχική εκτίμηση – η λήψη λεπτομερούς ατομικού και οικογενειακού ιστορικού και κλινικής εξετάσεως (για τυχόν αποκάλυψη δυσμορφιών, διαταραχών αναπτύξεως, νοητικής υστέρησης, ευρημάτων αυτοανοσίας που οδηγούν στην διάγνωση χαρακτηριστικών συνδρόμων). Εργαστηριακά παραίτητες είναι οι μετρήσεις στο αίμα ασβεστίου (ολικού ή και ιονισμένου), λευκωματίνης, φωσφορου, μαγνησίου, κρεατινίνης και PTH.

Θεραπευτικά, επί σοβαρών συμπτωμάτων υπασβεστιαιμίας, απαραίτητη είναι, αρχικά, η ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου και η εν συνεχεία ρύθμιση με από του στόματος χορήγηση ασβεστίου και δραστικών μεταβολιτών της βιταμίνης D (στη χώρα μας 1α(ΟΗ) βιταμίνη D). Bέβαια, επειδή η αιτιολογική θεραπεία δεν είναι συνήθως δυνατή (π.χ. υποπαραθυρεοειδισμός, γεννετικά σύνδρομα), η χρόνια αντιμετώπιση της υπασβεστιαιμίας με ασβέστιο και βιταμίνη D, αν και δεν είναι η ιδεώδης, παραμένει όμως και η μόνη εφικτή (με όλους τους περιορισμούς και προφυλάξεις που απαιτεί).κτή (με όλους τους περιορισμούς και προφυλάξεις που απαιτεί).

Κωνσταντίνος Νικ. Κωνσταντάρος Ενδοκρινολόγος Ρόδος

ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΕΠΙΣΗΣ:

Μήπως έχετε παραπανίσιο ασβέστιο; Τι μπορείτε να πάθετε!

Ποιοι άνδρες κινδυνεύουν περισσότερο από οστεοπόρωση;

Όσα πρέπει να ξέρετε για τον καρκίνο θυρεοειδούς!

Τι είναι και πως αντιμετωπίζονται οι όγκοι της υπόφυσης!