Η ανάλυση 75 ασθενών με διάμεση περίοδο παρακολούθησης μεγαλύτερη του ενός έτους κατέδειξε συνολικό ποσοστό ύφεσης 81%. Η επιβίωση χωρίς συμβάματα και η συνολική επιβίωση στους έξι μήνες ήταν 73% και 90%, χωρίς να έχει επιτευχθεί η διάμεση διάρκεια ύφεσης. Το tisagenlecleucel ανιχνεύθηκε σε ασθενείς μέχρι και 20 μήνες αργότερα, καταδεικνύοντας ότι τα τροποποιημένα κύτταρα παραμένουν στον οργανισμό μακροχρόνια.
Η Novartis έχει δεσμευθεί να καταστήσει διαθέσιμο το tisagenlecleucel σε περισσότερους ασθενείς και έχει υποβάλει αίτηση η οποία αυτή την περίοδο είναι υπό εξέταση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ), για την υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΛΛ (r/r ALL) και τo υποτροπιάζον/ανθεκτικό διάχυτο από Β μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (r/r DLBCL), με βάση το παγκόσμιο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών της Novartis, στο οποίο περιλαμβάνεται και η μελέτη ELIANA.
Το tisagenlecleucel έγινε η πρώτη θεραπεία Τ λεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR-T) που έλαβε έγκριση τον Αύγουστο 2017, όταν εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) για τη θεραπεία ασθενών ηλικίας έως 25 ετών με πρόδρομο Β ΟΛΛ που είναι ανθεκτική ή βρίσκεται σε δεύτερη ή μεταγενέστερη υποτροπή, με βάση προηγούμενα αποτελέσματα της μελέτης ELIANA, η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) και το Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας (Children’s Hospital of Philadelphia -CHOP).
Ανάλυση δεδομένων
Στην ανάλυση των δεδομένων 75 ασθενών που έλαβαν έγχυση με στοιχεία παρακολούθησης τριών ή περισσότερων μηνών, το tisagenlecleucel κατέδειξε συνολικό ποσοστό ύφεσης 81% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 71% – 89%). Ποσοστό 60% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) και ποσοστό 21% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) με ατελή ανάκαμψη (CRi), χωρίς να ανιχνεύεται ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος (MRD) σε κανέναν από τους ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% [58/61] έως την 28η ημέρα). Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 13,1 μήνες.
«Το tisagenlecleucel, η πρώτη εγκεκριμένη από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών CAR-T κυτταρική θεραπεία (Τ κύτταρα με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς), έχει δείξει ότι είναι εν δυνάμει μια οριστική θεραπεία, και παρέχει έγκαιρες, βαθιές και σταθερές υφέσεις για παιδιά και νεαρούς ενήλικες με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ», ανέφερε ο Samit Hirawat, MD, Επικεφαλής της Novartis Oncology Global Drug Development. «Τα δεδομένα αυτά αποτελούν μαρτυρία της δέσμευσης της Novartis για συνεχή έρευνα στον τομέα της θεραπείας CAR-T κυττάρων, προκειμένου να διατεθεί η θεραπεία αυτή σε όσο το δυνατόν περισσότερους ασθενείς».
Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη (CRi), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη.
Οι υφέσεις ήταν διαρκείας με 80% επιβίωση χωρίς υποτροπή στους έξι μήνες. Το ποσοστό επιβίωσης χωρίς συμβάματα ήταν 73% στους έξι μήνες (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 60%-82%) και 50% στους 12 μήνες (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 35%-64%), ενώ η διάμεση επιβίωση χωρίς συμβάματα δεν επετεύχθη. Η συνολική επιβίωση στους 75 ασθενείς που έλαβαν έγχυση ήταν 90% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 81%-95%) στους έξι μήνες και 76% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 63%-86%) στους 12 μήνες. Το tisagenlecleucel ανιχνεύθηκε σε ασθενείς έως και 20 μήνες αργότερα.
Η διάμεση παραμονή (persistence) του tisagenlecleucel ήταν 168 ημέρες (εύρος: 20-617, n=60 ασθενείς με πλήρη ύφεση/πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη) την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων (data cutoff). Όλοι οι ασθενείς με ανταπόκριση παρουσίασαν απλασία Β κυττάρων (χαμηλός αριθμός Β κυττάρων ή παντελής απουσία Β κυττάρων), μια επίδραση εντός στόχου της αγωγής με tisagenlecleucel, και οι περισσότεροι έλαβαν υποκατάσταση με ανοσοσφαιρίνη ανάλογα με την τοπική πρακτική.
Οι ασθενείς που ήταν δυνατό να αξιολογηθούν, με ανταπόκριση κατά την 28η ημέρα, είχαν διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη επέκταση των κυττάρων 10 ημέρες (5,7-28 ημέρες, n=60), ενώ έξι ασθενείς χωρίς ανταπόκριση είχαν διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη επέκταση 20 ημέρες (13-63 ημέρες). Το tisagenlecleucel χρησιμοποιεί την περιοχή συνδιέγερσης 4-1BB στον χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα, που έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την πρώιμη κυτταρική επέκταση και την μακρόχρονη παραμονή των CAR-T κυττάρων.
Τι λέει ο επικεφαλής
«Εξακολουθούν να μας ενθαρρύνουν τα αποτελέσματα που έχουν επιτευχθεί με το tisagenlecleucel σε έναν πληθυσμό ασθενών που στο παρελθόν είχε περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές, ενώ τώρα έχει τη δυνατότητα μεγάλων σε διάρκεια υφέσεων, που μεταφράζονται σε πιο μακρόχρονη επιβίωση», ανέφερε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Shannon L. Maude, MD, PhD, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας και στην Ιατρική Σχολή Perelman στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια.
«Αυτή η πιο μακρόχρονη ανάλυση της μελέτης ELIANA όχι μόνο ενισχύει την υπόθεση ότι αυτή είναι μια θεραπεία η οποία ενδέχεται να αλλάξει τη θεραπευτική αντιμετώπιση, αλλά επίσης συμβάλλει στην αύξηση των στοιχείων που καταδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο της κυτταρικής λειτουργίας, της επέκτασης και της συνεχιζόμενης παραμονής (persistence) του tisagenlecleucel που σχετίζεται με τη διάρκεια της κλινικής ανταπόκρισης».
Ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που σχετίζονται με τη θεραπεία οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκαν σε ποσοστό 95% των ασθενών, ενώ οι συνηθέστερες μη αιματολογικές ΑΕ ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυττοκινών (CRS: 77%), η πυρεξία (40%), η ελαττωμένη όρεξη (39%), η εμπύρετος ουδετεροπενία (36%) και οι κεφαλαλγίες (36%). Ποσοστό εβδομήντα τρία τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν σχετιζόμενη με την αγωγή ΑΕ βαθμού 3 / 4 .
Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυττοκινών (CRS), γνωστή επιπλοκή του tisagenlecleucel που μπορεί να εμφανιστεί όταν επεξεργασμένα κύτταρα ενεργοποιούνται στον οργανισμό του ασθενούς, εμφανίστηκε σε ποσοστό 77% των ασθενών.
Ποσοστό σαράντα έξι τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν σύνδρομο απελευθέρωσης κυττοκινών (CRS) βαθμού 3 / 4 (βαθμού 3: 21%, βαθμού 4: 25%), σύμφωνα με την Κλίμακα Βαθμολόγησης Penn, μια αυστηρή κλίμακα για τη βαθμολόγηση CRS. Το CRS αντιμετωπίστηκε σε παγκόσμια κλίμακα με προηγούμενη εκπαίδευση των κέντρων για την εφαρμογή του αλγόριθμου θεραπείας CRS.
Τριάντα πέντε από τους 75 ασθενείς που είχαν λάβει έγχυση (ποσοστό 47%) εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας για την αντιμετώπιση του CRS. Νευρολογικά συμβάματα εμφανίστηκαν σε ποσοστό 40% των ασθενών εντός οκτώ εβδομάδων από την έγχυση και ποσοστό 13% (n=10) των ασθενών είχε συμβάματα βαθμού 3, που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Δεν αναφέρθηκαν νευρολογικά συμβάματα 4ου βαθμού, ούτε εγκεφαλικό οίδημα.
Δεκαοκτώ ασθενείς (24%) έλαβαν tisagenlecleucel στο πλαίσιο διαχείρισής τους ως εξωτερικών ασθενών. Προκειμένου να υποστηριχθεί η ασφαλής πρόσβαση των ασθενών, το tisagenlecleucel διατίθεται μόνο μέσω ενός δικτύου πιστοποιημένων θεραπευτικών κέντρων στις ΗΠΑ, τα οποία έχουν εκπαιδευθεί πλήρως στη χρήση του tisagenlecleucel και στην κατάλληλη φροντίδα των ασθενών.
ELIANA
Η μελέτη ELIANA είναι η πρώτη παιδιατρική διεθνής μελέτη καταγραφής CAR-T κυτταρικής θεραπείας η οποία εξετάζει ασθενείς σε 25 κέντρα στις ΗΠΑ, στον Καναδά, στην Αυστραλία, στην Ιαπωνία και σε κράτη της Ε.Ε., όπως η Αυστρία, το Βέλγιο, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Νορβηγία και η Ισπανία, και η οποία αποδεικνύει την αποτελεσματική διανομή του CTL019 σε τέσσερις ηπείρους, μέσω μιας παγκόσμιας εφοδιαστικής αλυσίδας. Το 2012, η Novartis και το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) συνήψαν συμφωνία διεθνούς συνεργασίας για την περαιτέρω έρευνα, ανάπτυξη και εμπορία CAR-T κυτταρικών θεραπειών, στις οποίες περιλαμβάνεται το tisagenlecleucel, για την ερευνητική θεραπεία των καρκίνων.
Μια αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας για το tisagenlecleucel για τη θεραπεία παιδιών και νεαρών ενηλίκων με ανθεκτική / υποτροπιάζουσα Β Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (r/r B-cell ALL) και ενήλικων ασθενών με ανθεκτικό / υποτροπιάζον διάχυτο από Β μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (r/r DLBCL) που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT) βρίσκεται σήμερα υπό εξέταση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ).
Επίσης εξετάζεται από τον FDA συμπληρωματική Αίτηση Άδειας Βιολογικού προϊόντος για το tisagenlecleucel για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με r/r DLBCL που δεν είναι υποψήφιοι ή που έχουν παρουσιάσει υποτροπή έπειτα από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT). Επιπλέον καταθέσεις σε ρυθμιστικές αρχές εκτός αυτών των ΗΠΑ και της Ε.Ε. αναμένονται εντός του 2018.
Σχετικά με το tisagenlecleucel
Τον Αύγουστο 2017, το tisagenlecleucel έγινε η πρώτη διαθέσιμη θεραπεία Τ λεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς(CAR-T) όταν έλαβε έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) για τη θεραπεία παιδιών και νεαρών ενηλίκων με Β Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία που είναι ανθεκτική ή που έχει παρουσιάσει υποτροπή τουλάχιστον δύο φορές. Το tisagenlecleucel είναι μια καινοτόμος ανοσοκυτταρική θεραπεία που χορηγείται εφάπαξ και που χρησιμοποιεί τα Τ κύτταρα του ίδιου του ασθενούς προκειμένου να καταπολεμήσει τον καρκίνο.
ΟΛΛ
Στα άτομα με ΟΛΛ, τα μη φυσιολογικά κύτταρα αποκλείουν άλλους τύπους κυττάρων στον μυελό των οστών, αποτρέποντας την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων (τα οποία μεταφέρουν οξυγόνο), άλλων τύπων λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων (στοιχείων του αίματος που απαιτούνται για την πήξη). Ως αποτέλεσμα, οι πάσχοντες από ΟΛΛ μπορεί να έχουν αναιμία, να είναι πιο επιρρεπείς στις λοιμώξεις και να παρουσιάζουν εύκολα μελανιές ή αιμορραγία. Μπορεί επίσης οι λεμφοβλάστες να συγκεντρώνονται στο λεμφικό σύστημα του ασθενούς και να προκαλούν οίδημα στους λεμφαδένες. Ορισμένα κύτταρα ενδέχεται να διηθήσουν άλλα όργανα, περιλαμβανομένου του εγκεφάλου, του ήπατος, του σπλήνα ή των όρχεων στους άνδρες.
Η ΟΛΛ αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 25% των διαγνώσεων καρκίνου στα παιδιά κάτω των 15 ετών. Είναι ο συνηθέστερος καρκίνος της παιδικής ηλικίας στις ΗΠΑ. Ο κίνδυνος εμφάνισης ΟΛΛ είναι υψηλότερος σε παιδιά ηλικίας κάτω των πέντε ετών.
Θεραπεία της ΟΛΛ
Η ΟΛΛ είναι μοναδική δεδομένου ότι δεν πρόκειται για μία μεμονωμένη νόσο αλλά για μια ομάδα συναφών νόσων με διαφορετικούς υποτύπους. Οι ασθενείς με διαφορετικούς υποτύπους ΟΛΛ μπορεί να έχουν διαφορετικά σχήματα αγωγής που ενδέχεται να περιλαμβάνουν χημειοθεραπεία, στοχευμένη θεραπεία, ακτινοθεραπεία ή/και μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η έκβαση της πορείας κάθε ασθενούς εξαρτάται από την απόκριση στη θεραπεία. Κατά συνέπεια, είναι σημαντικό για τους ασθενείς να συζητούν όλες τις επιλογές με τον ιατρό τους και να αναπτύσσουν ένα πλάνο που θα τους βοηθά να επιτύχουν τους θεραπευτικούς τους στόχους.
Έπειτα από την αρχική θεραπεία, ποσοστό περίπου 80%-90% των ενηλίκων θα έχουν πλήρη ύφεση. Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρά την επιθετική θεραπεία, ποσοστό 15%-20% των παιδιών και ποσοστό 40%-45% των ενηλίκων παρουσιάζουν υποτροπή.
Δεν υπάρχει επίσημο σύστημα σταδιοποίησης για την ΟΛΛ
Η γενική ταξινόμηση της ΟΛΛ περιλαμβάνει :
• Νεοδιαγνωσθείσα νόσος χωρίς προηγούμενη θεραπεία. Ο ασθενής μπορεί να έχει μειωμένο αριθμό φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων, ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Συχνά, υπάρχουν πολλοί μη φυσιολογικοί λεμφοβλάστες στο αίμα και στον μυελό των οστών.
• Ύφεση. Ο ασθενής έχει λάβει θεραπεία για ΟΛΛ. Ο μυελός των οστών περιέχει λιγότερο από 5% λεμφοβλάστες και ο ασθενής δεν έχει συμπτώματα. Ο αριθμός φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων, ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων είναι φυσιολογικός.
• Υποτροπή. Η λευχαιμία έχει επανέλθει έπειτα από ύφεση. Η υποτροπή είναι το συνηθέστερο αίτιο αποτυχίας της θεραπείας της ΟΛΛ στα παιδιά, που εμφανίζεται σε ποσοστό περίπου 15%-20% των ασθενών. Τα συμβάματα αυτά καθιστούν την ΟΛΛ την τέταρτη συνηθέστερη κακοήθεια της παιδικής ηλικίας.
• Ανθεκτική. Ανθεκτική λευχαιμία σημαίνει ότι η νόσος δεν έχει αποκριθεί στη θεραπεία.
Επισκόπηση ΟΛΛ
• Κατά το διάστημα 2007-2013, στις ΗΠΑ το σχετικό ποσοστό 5ετούς επιβίωσης για την ΟΛΛ ήταν 68,2% .
• Ποσοστό 80%-90% των ενηλίκων θα έχουν πλήρεις υφέσεις· εντούτοις, περίπου οι μισοί από αυτούς τους ασθενείς υποτροπιάζουν.
• Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΛΛ έχουν περιορισμένες επιλογές
Οι πιθανότητες επιβίωσης για τους ασθενείς με υποτροπή ή αποτυχία επίτευξης ύφεσης είναι:
– 16-30,1% για παιδιά.
– 5-8% για ενήλικες.
Αν και η μεταμόσχευση μυελού των οστών χορηγείται με σκοπό την ίαση, δεν αποτελεί πάντοτε την απάντηση στο πρόβλημα. Το ποσοστό 3ετούς επιβίωσης των παιδιών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού των οστών από συμβατό δότη, έπειτα από 2η ή επακόλουθη ύφεση, είναι 62%.