Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν ως έκτακτο ανακοινωθέν στις Επιστημονικές Συνεδριάσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας για το 2018 και δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The New England Journal of Medicine.
Οι ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης στην PIONEER-HF παρουσίασαν 29% μεγαλύτερη μείωση στη χρονικά μεσοσταθμισμένο NT-proBNP νατριουρητικό πεπτίδιο κατά τις εβδομάδες 4 και 8 (κύριο καταληκτικό σημείο) σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εναλαπρίλη.
Σημαντικές μειώσεις στο NT-proBNP παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ήδη από την 1η εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας. Το NT-proBNP είναι ένας καθιερωμένος βιολογικός δείκτης που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της βαρύτητας και τον καθορισμό της πρόγνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας.
Ειδικότερα, μεγαλύτερη μείωση του NT-proBNP με το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ήταν σταθερή σε διάφορους πληθυσμούς ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) που σταθεροποιήθηκαν μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο λόγω οξείας μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας (ADHF), συμπεριλαμβανομένων ατόμων με πρόσφατη διάγνωση HFrEF, ατόμων που δεν λάμβαναν θεραπεία με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης/ ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ACEi/ ARB) και Αφροαμερικανών.
Σε προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση της PIONEER-HF το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης επίσης παρουσίασε σημαντική μείωση 46% στον κίνδυνο ενός συνδυασμένου καταληκτικού σημείου θανάτου, επανεισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (παραμονή στο νοσοκομείο >24 ώρες), ανάγκης για εμφύτευση συσκευής υποστήριξης αριστερής κοιλίας (LVAD) ή εγγραφής στη λίστα για μεταμόσχευση καρδιάς σε σύγκριση με την εναλαπρίλη σε διάστημα 8 εβδομάδων.
Αυτό το αποτέλεσμα προέκυψε κυρίως από τις μειώσεις στους θανάτους και τις επαναλαμβανόμενες νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης. Δεν προέκυψαν νέες ειδοποιήσεις σχετικές με την ασφάλεια. Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA Κατηγορία II-IV) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης.
Ο Eric Velazquez, MD, Καθηγητής Καρδιολογίας στην έδρα Berliner της Ιατρικής Σχολής του Yale και κύριος ερευνητής της μελέτης PIONEER-HF δήλωσε:
“Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ορόσημου θα βοηθήσουν την προσαρμογή της βασικής μας προσέγγισης ως προς την θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών που νοσηλεύονται με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια. Με τα αποτελέσματα της μελέτης PIONEER-HF – όταν γίνει διάγνωση οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, γίνει αιμοδυναμική σταθεροποίηση των ασθενών και επιβεβαιωθεί το μειωμένο κλάσμα εξώθησης – η σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη πρέπει να χορηγείται εγκαίρως ώστε να μειωθεί η νευροορμονική ενεργοποίηση και να μειωθεί ο κίνδυνος νέας νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μετά την έξοδο από το νοσοκομείο”.
Ο Shreeram Aradhye, MD, Chief Medical Officer και Global Head, Medical Affairs, Novartis Pharmaceuticals δήλωσε:
“Η PIONEER-HF επιβεβαίωσε περαιτέρω την ασφάλεια και το όφελος της ενδονοσοκομειακής έναρξης χορήγησης της θεραπείας με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης, όπως αντανακλώνται στη μείωση ενός σημαντικού βιοδείκτη, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης, μετά από οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια (ADHF).
Μαζί με τα δεδομένα από την μελέτη PARADIGM-HF που παρουσίασε το μεγαλύτερο όφελος από το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σύγκριση με τον αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACEi) στην καρδιαγγειακή θνητότητα και τις νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε περιπατητικούς ασθενείς, πλέον υπάρχουν αποδείξεις που υποστηρίζουν τη χρήση του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε ενδονοσοκομειακό και εξωνοσοκομειακό περιβάλλον. Μέσω του επιστημονικού προγράμματος επαναπροσδιορίζουμε την καθιερωμένη θεραπεία για τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) και τη χρήση του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ως βασική θεραπεία”.
Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που χρειάζονται εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω μη αντιρρόπησης της νόσου τους διατρέχουν υψηλό βραχυπρόθεσμο κίνδυνο θανάτου ή νέας εισαγωγής σε νοσοκομείο 2,3. Η PIONEER-HF έδειξε ότι το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης μπορεί να χορηγηθεί στο νοσοκομείο σε αυτούς τους ασθενείς με ασφάλεια, όταν σταθεροποιηθούν, με προφίλ ανεκτικότητας συγκρίσιμο με της εναλαπρίλης. Τα ποσοστά υπότασης (χαμηλή αρτηριακή πίεση), υπερκαλιαιμίας (αυξημένα επίπεδα καλίου) ή νεφρικών επιπλοκών ήταν παρόμοια και δεν υπήρχε μεγαλύτερος κίνδυνος αγγειοοιδήματος για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης.
Δεν αναγνωρίστηκαν νέα σημάδια για την ασφάλεια και το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με το προφίλ που παρατηρήθηκε στην PARADIGM-HF. Αυτά τα αποτελέσματα συνεισφέρουν στις γνώσεις από την μελέτη TRANSITION (ανοικτός σχεδιασμός με παράλληλες ομάδες) που διερεύνησε την έναρξη χορήγησης του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά τη σταθεροποίηση των ασθενών μετά από οξύ επεισόδιο καρδιακής ανεπάρκειας, τόσο σε ενδονοσοκομειακό όσο και σε εξωνοσοκομειακό περιβάλλον. Τα αρχικά αποτελέσματα της TRANSITION παρουσιάστηκαν στο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας τον Αύγουστο 20187. Επιπρόσθετα δεδομένα βιολογικών δεικτών από την TRANSITION παρουσιάζονται στο συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (AHA).
Σχετικά με την Μελέτη PIONEER-HF
Η PIONEER-HF είναι μια προοπτική, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αποτελεσματικότητας της ενδονοσοκομειακής έναρξης χορήγησης του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σύγκριση με την εναλαπρίλη σε ενδεικνυόμενους σταθερούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) που είχαν εισαχθεί για οξεία απορρύθμιση.
Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς 18 ετών και άνω με κλάσμα εξώθησης (EF) ≤40% και αυξημένη αμινικού άκρου προορμόνη νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β (NT-proBNP) ≥1600 pg/mL ή νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β (BNP) ≥400 pg/mL, ανεξαρτήτως τόσο της διάρκειας της διάγνωσης ή της θεραπείας με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACEi) ή/και ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB).
Συνολικά 881 ασθενείς με μέσο όρο ηλικίας τα 61 έτη κατανεμήθηκαν τυχαία σε ενδονοσοκομειακή έναρξη χορήγησης συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης δύο φορές την ημέρα, μετά τη σταθεροποίηση 1,9. Οι ασθενείς ήταν ενδεικνυόμενοι για διαλογή μετά από τουλάχιστον 24 ώρες και έως και 10 ημέρες από την αρχική εμφάνιση ενώ ήταν ακόμα υπό νοσηλεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με στόχο τη βελτιστοποίηση της θεραπείας στη μέγιστη ανεκτή δόση σύμφωνα με έναν αλγόριθμο με βάση τη συστολική αρτηριακή πίεση (SBP) 1,9. Οι ασθενείς ήταν κυρίως άνδρες (περίπου το 72%) και οι μισοί ασθενείς είχαν δείκτη μάζας σώματος >30 kg/m2.
Ειδικότερα, πάνω από το ένα τρίτο των ασθενών (36%) ήταν Αφροαμερικανοί 1,9. Περίπου το 34% των ασθενών είχαν διαγνωστεί πρόσφατα, δεν είχαν προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας και λίγο παραπάνω από το 50% των ασθενών δεν λάμβαναν θεραπεία με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης/ ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (ACEi/ARB) κατά τη χρονική στιγμή της εισαγωγής στο νοσοκομείο.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η χρονικά μεσοσταθμισμένη ποσοστιαία μεταβολή του πεπτιδίου NT-proBNP σε σχέση με το σημείο αναφοράς (baseline) κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 4 και 8. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης πέτυχαν 47% μείωση από το σημείο αναφοράς (baseline) στο χρονικά μεσοσταθμισμένο NT-proBNP σε σύγκριση με 25% μείωση με την εναλαπρίλη, που αντιστοιχεί σε στατιστικά σημαντική 29% μεγαλύτερη μείωση με το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης σε σχέση με τον αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης. Σημαντικές μειώσεις του ενζύμου NT-proBNP παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ήδη από την πρώτη εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας. Τα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων που εμφανίστηκαν με συχνότητα ≥0,5% ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης και εναλαπρίλης.
Από τις αναλύσεις ασφάλειας και ανεκτικότητας διαπιστώθηκαν:
• Παρόμοια επίπεδα συμπτωματικής υπότασης και στα δύο σκέλη (εναλαπρίλη 12,7%, σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης 15,0%). Τα σχετιζόμενα με χαμηλή αρτηριακή πίεση ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες.
• Η υπερκαλιαιμία ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων (εναλαπρίλη 9,3% έναντι συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης 11,6%.
• Τα σχετιζόμενα με τους νεφρούς ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες (εναλαπρίλη n= 75, σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης n=75.
• Υπήρχαν 6 επιβεβαιωμένες περιπτώσεις αγγειοοιδήματος στο σκέλος εναλαπρίλης (όλες σε Αφροαμερικανούς) έναντι 1 με το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης (σε Καυκάσιο ασθενή).
• Το 60% σχεδόν των ασθενών ήταν σε θέση να λάβουν τιτλοποίηση δόσης προς τα πάνω στην υψηλότερη εγκεκριμένη δόση συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης μέσα σε 6 εβδομάδες.
Σε προκαθορισμένη διερευνητική ανάλυση το σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου, της εκ νέου νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, της εμφύτευσης συσκευής υποστήριξης αριστερής κοιλίας (LVAD) ή της εγγραφής σε κατάλογο για μεταμόσχευση παρατηρήθηκε σε 41 (9,3%) ασθενείς στην ομάδα του συμπλόκου σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης και 74 (16,8%) στην ομάδα της εναλαπρίλης (αναλογία κινδύνου [HR] 0.54, 95% CI 0.37–0.79; p=.001)1. Το όφελος προέκυψε από τις μειώσεις στους θανάτους και στις νέες νοσηλείες για τους ασθενείς που έλαβαν σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης. Ο απαιτούμενος αριθμός προς θεραπεία για την πρόληψη ενός τέτοιου κλινικού συμβάντος κατά τις 8 εβδομάδες παρακολούθησης ήταν 13.
Σχετικά με το NT-proBNP
Το NT-proBNP είναι ένας βιολογικός δείκτης που χρησιμοποιείται συχνά για την αξιολόγηση της βαρύτητας και τον καθορισμό της πρόγνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Τα επίπεδα του NT-proBNP αυξάνονται όταν τα καρδιακά μυϊκά κύτταρα υποβάλλονται σε στρες (όπως το τέντωμα) που παρατηρείται στα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με αυξημένο NT-proBNP βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και ότι η μείωση των επιπέδων NT-proBNP στα άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο αυτών των αρνητικών κλινικών εκβάσεων. Διαπιστώθηκε επίσης ότι το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης μείωσε το NT-proBNP στο πλάσμα σε σύγκριση με την εναλαπρίλη στις μελέτες PIONEER-HF και PARADIGM-HF.
Σχετικά με το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης
Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα και μειώνει την επιβάρυνση της καρδιάς που ανεπαρκεί. Αυτό γίνεται μέσω της ενίσχυσης των προστατευτικών νευροορμονικών συστημάτων της καρδιάς (σύστημα νατριουρητικών πεπτιδίων) και της ταυτόχρονης αναστολής των επιβλαβών δράσεων του υπερενεργοποιημένου άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS). Άλλα συνήθη φάρμακα για την καρδιακή ανεπάρκεια που ονομάζονται αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACE) και ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB) εμποδίζουν μόνο τις επιβλαβείς δράσεις του υπερενεργοποιημένου RAAS. Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης περιέχει τον αναστολέα νεπριλυσίνης σακουμπιτρίλη και τον ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB) βαλσαρτάνη.
Στην Ευρώπη, το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ενδείκνυται για ενήλικους ασθενείς για την θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης ενδείκνυται για την θεραπευτική αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας (Καρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης-NYHA κατηγορία II-IV) σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία. Έχει αποδειχτεί ότι μειώνει τα ποσοστά καρδιαγγειακού θανάτου, νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και εκ νέου εισαγωγής σε νοσοκομείο εντός 30 ημερών σε σύγκριση με την εναλαπρίλη, ότι μειώνει τα ποσοστά θνητότητας από όλα τα αίτια σε σύγκριση με την εναλαπρίλη και ότι βελτιώνει πτυχές της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής (συμπεριλαμβανομένων σωματικών και κοινωνικών δραστηριοτήτων) σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Το σύμπλοκο σακουμπιτρίλης/ βαλσαρτάνης συνήθως χορηγείται σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την καρδιακή ανεπάρκεια, αντί για αναστολέα μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACE) ή άλλο ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB). Οι εγκεκριμένες ενδείξεις μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με την μεμονωμένη χώρα.
Σχετικά με την Καρδιακή Ανεπάρκεια και τη Νοσηλεία
Η καρδιακή ανεπάρκεια (HF) είναι μια σοβαρή προοδευτική νόσος με συμπτώματα που προκαλούν αναπηρία. Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια είναι σε κίνδυνο αιφνίδιας επιδείνωσης της νόσου που απαιτεί επείγουσα φροντίδα σε νοσοκομείο και είναι ο πρώτος λόγος νοσηλείας για τα άτομα άνω των 65 ετών. Από τα 26 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως που ζουν με καρδιακή ανεπάρκεια, το 83 τοις εκατό των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια εισάγονται σε νοσοκομείο λόγω οξέος επεισοδίου καρδιακής ανεπάρκειας τουλάχιστον μία φορά και σχεδόν οι μισοί (43%) νοσηλεύονται τουλάχιστον τέσσερις φορές.
Κάθε χρόνο υπάρχουν περίπου ένα εκατομμύριο νοσηλείες λόγω καρδιακής ανεπάρκειας στις ΗΠΑ και στην Ευρώπη και κατά μέσο όρο οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια παραμένουν στο νοσοκομείο για πέντε ως 10 ημέρες. Λόγω αυτού, η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί σημαντική και αυξανόμενη επιβάρυνση για την υγεία και την οικονομία η οποία κοστίζει στην παγκόσμια οικονομία 108$ δισεκατομμύρια κάθε χρόνο και σε αυτό υπολογίζονται τόσο το άμεσο όσο και το έμμεσο κόστος.