Η Actelion Pharmaceuticals Ltd, μια από τις εταιρείες του ομίλου Janssen Pharmaceutical Companies της Johnson & Johnson, ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της πρώτης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης κλινικής μελέτης στην Πυλαιοπνευμονική Υπέρταση (PoPH).
Η μελέτη έδειξε ότι η μακιτεντάνη βελτίωσε σημαντικά τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVR) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, εκπληρώνοντας το κύριο καταληκτικό σημείο της. Η μελέτη PORTICO (PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan ─ a randOmized clinical trial) που παρουσιάστηκε ως προφορική ανακοίνωση (late breaking) στη διάρκεια του συνεδρίου της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS) στη Γαλλία, έδειξε ότι το προφίλ ασφάλειας της μακιτεντάνης στην PoPH ήταν συνεπές με αυτό που έδειξαν προηγούμενες κλινικές μελέτες.
Τι είναι
H PoPH είναι μια υποκατηγορία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (ΠΑΥ), που σχετίζεται με την πυλαία υπέρταση (αυξημένη πίεση στην πυλαία φλέβα) που συχνά οφείλεται σε κίρρωση. Η PoPH είναι μια ολοένα και πιο αναγνωρίσιμη νοσολογική οντότητα και τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι είναι η τέταρτη σε συχνότητα μορφή της ΠΑΥ3. Σε πολλές περιπτώσεις, οι ασθενείς με PoPH διαγιγνώσκονται κατά τη διάρκεια αξιολόγησης για μεταμόσχευση ήπατος, ωστόσο η σοβαρή ΠΑΥ αποτελεί αντένδειξη για τη μεταμόσχευση εξαιτίας της δυσμενούς μετεγχειρητικής πρόγνωσης.
«Τα ευρήματα της PORTICO είναι σημαντικά γιατί αν οι ασθενείς με πυλαιοπνευμονική υπέρταση μπορούν να θεραπευτούν αποτελεσματικά έτσι ώστε να μειωθούν οι πνευμονικές αγγειακές πιέσεις και αντιστάσεις ,τότε περισσότεροι ασθενείς θα πληρούν τις προϋποθέσεις για μεταμόσχευση, έχοντας καλύτερη μετεγχειρητική πρόγνωση» δήλωσε ο επικεφαλής ερευνητής Olivier Sitbon, MD, PhD, Καθηγητής Πνευμονολογίας στο South Paris University. «Το γεγονός ότι το προφίλ ηπατικής ασφάλειας της μακιτεντάνης σε ασθενείς με PoPH ήταν συνεπές με αυτό που παρατηρήθηκε σε παλαιότερες κλινικές μελέτες είναι ιδιαίτερα εφησυχαστικό, καθώς οι ασθενείς με PoPH συνήθως εξαιρούνται από τις κλινικές μελέτες της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης για λόγους ασφαλείας».
Τα δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση εγκεκριμένων θεραπειών για ΠΑΥ σε ασθενείς με PoPH είναι εξαιρετικά περιορισμένα και προέρχονται ως επί το πλείστον από μονοκεντρικές, ανοιχτές μελέτες. Μέχρι σήμερα, καμία από τις εγκεκριμένες θεραπείες για την ΠΑΥ δεν έχει δείξει βελτίωση των καρδιο- αναπνευστικών αιμοδυναμικών παραμέτρων στην PoPH, σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική μελέτη.
Η μελέτη
Στην μελέτη PORTICO, οι ασθενείς έλαβαν με τυχαιοποιημένο τρόπο μακιτεντάνη 10mg (n=43) ή εικονικό φάρμακο (n=42) μια φορά ημερησίως. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μακιτεντάνη βελτίωσε σημαντικά τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (το κύριο καταληκτικό σημείο επιτεύχθηκε, μείωση 35% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p<0.0001), τη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας (μείωση κατά 5.99 mmHg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p<0.0001) και τον καρδιακό δείκτη (αύξηση κατά 0.52 L/min/m2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p=0.0009).
Δεν υπήρξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας της μακιτεντάνης και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWD) ή το λειτουργικό στάδιο κατά Π.Ο.Υ. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μακιτεντάνη vs. εικονικού φαρμάκου) ήταν το περιφερειακό οίδημα (25.6 vs. 11.9%) και ο πονοκέφαλος (16.3 vs. 16.7%).
Η μακιτεντάνη είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ERA) που λαμβάνεται από το στόμα, και είναι εγκεκριμένος στις Η.Π.Α. και την Ευρώπη για τη θεραπεία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (ΠΑΥ).
Σχετικά με την πυλαιοπνευμονική υπέρταση (PoPH)
Η PoPH είναι μία μορφή Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (ΠΑΥ) που σχετίζεται με την πυλαία υπέρταση, με ή χωρίς υφιστάμενη χρόνια ηπατική νόσο. Ωστόσο, καθώς η κίρρωση είναι η πλέον συχνή αιτία πυλαίας υπέρτασης, η προχωρημένη ηπατική νόσος συναντάται συχνά σε ασθενείς με PoPH.
Τα συμπτώματα που σχετίζονται με την PoPH είναι παρόμοια, αν όχι πανομοιότυπα, με τις άλλες μορφές της ΠΑΥ. Είναι µη ειδικά και μπορεί να ποικίλουν από ελαφριά αναπνευστική δυσχέρεια/λαχάνιασμα και κόπωση κατά τη διάρκεια καθημερινών δραστηριοτήτων, έως συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας, σοβαρούς περιορισμούς στη δυνατότητα άσκησης και τελικά μειωμένο προσδόκιμο ζωής. Η διάγνωση της PoPH συχνά γίνεται στο πλαίσιο αξιολόγησης των ασθενών πριν τη μεταμόσχευση ήπατος, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές καθυστερήσεις στη διάγνωση και θεραπεία του ασθενή.
Μέχρι σήμερα, καμία άλλη εγκεκριμένη θεραπεία για την ΠΑΥ πέραν της μακιτεντάνης δεν έχει δείξει οφέλη στη PoPH σε μια εξειδικευμένη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική μελέτη.
Σχετικά με την μελέτη PORTICO
Η μελέτη PORTICO (PORtopulmonary hypertension Treatment wIth maCitentan ─ a randOmized) είναι μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή πολυκεντρική μελέτη, παράλληλων ομάδων, φάσης IV, με στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μακιτεντάνης 10mg σε ασθενείς με PoPH.
Στο πλαίσιο της μελέτης PORTICO, 85 ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση PoPH τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες θεραπείας (μακιτεντάνη 10mg ή εικονικό φάρμακο), σε αναλογία 1:1, για μια περίοδο διπλά τυφλής θεραπείας 12 εβδομάδων. Η μελέτη ξεκίνησε τον Ιούνιο του 2015 και ολοκληρώθηκε τον Οκτώβριο του 2017.
Η μελέτη πέτυχε το πρωταρχικό τελικό σημείο: μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας υπήρξε σημαντική μείωση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων στους ασθενείς που λάμβαναν μακιτεντάνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος γεωμετρικός μέσων τιμών [95% CI]: 0.65 [0.59, 0.72] p<0.0001).
Η μελέτη επίσης έδειξε τη σημαντική θετική επίδραση της μακιτεντάνης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας και στον καρδιακό δείκτη. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μακιτεντάνη βελτίωσε σημαντικά τη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας (κατά 5.99 mmHg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p<0.0001) και τον καρδιακό δείκτη ( κατά 0.52 L/min/m2 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p=0.0009). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά στη μεταβολή στην εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης (6MWD) ή στο λειτουργικό στάδιο.
Η μακιτεντάνη ήταν καλά ανεκτή σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και η ασφάλεια ήταν συνεπής με το γνωστό προφίλ ασφάλειας από προηγούμενες κλινικές μελέτες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10%) που αναφέρθηκαν (μακιτεντάνη vs εικονικού φαρμάκου) ήταν το περιφερικό οίδημα (25.6 vs. 11.9%) και ο πονοκέφαλος (16.3 vs 16.7%). Υπήρχε μία μέση μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά 1.8 g/dL με τη χορήγηση μακιτεντάνης. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη μελέτη εξαιτίας αύξησης των ηπατικών ενζύμων και μόνο ένας ασθενής σε θεραπεία με μακιτεντάνη εμφάνισε τιμές της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) ≥3x από το φυσιολογικό όριο.
Σχετικά με την μακιτεντάνη
Η μακιτεντάνη, ένας από του στόματος χορηγούμενος ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης (endothelin receptor antagonist), προέκυψε ως αποτέλεσμα εκτεταμένης έρευνας στα εργαστήρια της Actelion.
Στις Η.Π.Α. η μακιτεντάνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης (WHO Group I) για την καθυστέρηση της εξέλιξης της ασθένειας. Η εξέλιξη της ασθένειας συμπεριλάμβανε: θάνατο, έναρξη θεραπείας με ενδοφλέβια ή υποδόρια προστανοειδή, ή κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ (μειωμένη απόσταση βάδισης στην 6MWD, επιδείνωση συμπτωμάτων της ΠΑΥ και ανάγκη για επιπλέον θεραπεία). Η μακιτεντάνη επίσης μείωσε τα ποσοστά νοσηλείας για ΠΑΥ.
Στην Ευρώπη η μακιτεντάνη ενδείκνυται, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο, για τη μακροχρόνια θεραπεία της Πνευμονικής Αρτηριακής Υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς με λειτουργική κατηγορία II έως III κατά Π.Ο.Υ.
Έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένων της ιδιοπαθούς και της κληρονομικής ΠΑΥ, της ΠΑΥ που σχετίζεται με διαταραχές του συνδετικού ιστού και της ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια.
Η αποτελεσματικότητα της μακιτεντάνης φάνηκε σε μια μακροχρόνια μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας II-III, οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία κατά μέσο όρο 2 χρόνια. Στους ασθενείς χορηγήθηκε μακιτεντάνη είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με αναστολείς PDE5 ή εισπνεόμενα προστανοειδή. Η αποτελεσματικότητα καταδείχθηκε σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένης της ιδιοπαθούς και κληρονομικής ΠΑΥ, της ΠΑΥ που σχετίζεται με διαταραχές του συνδετικού ιστού και της ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια.
Η μακιτεντάνη είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές γενετικές ανωμαλίες. Αντενδείκνυται η χορήγηση της κατά την κύηση τόσο στις Η.Π.Α όσο και στην Ευρώπη.
Στην Ευρώπη οι αντενδείξεις για την μακιτεντάνη συμπεριλαμβάνουν επίσης ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και όσους έχουν αρχικές τιμές των ηπατικών αμινοτρανσφερασών τρεις φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο.
Επίσης, δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Εξετάσεις ηπατικών ενζύμων πρέπει να πραγματοποιούνται πριν από την έναρξη της χορήγησης της μακιτεντάνης10.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα ηπατικής βλάβης και συνιστάται η μηνιαία παρακολούθηση των τιμών ALT και AST10.
Στις Η.Π.Α η μακιτεντάνη χορηγείται στο πλαίσιο συγκεκριμένου προγράμματος εκτίμησης και ελαχιστοποίησης κινδύνου (REMS) 10 βάσει του οποίου τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθούνται, όπως ενδείκνυται κλινικά11.