Σωτηρία για ασθενείς με αμφιβληστροειδική δυστροφία από μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65

Η Novartis ανακοίνωσε συμφωνία αδειοδότησης με την Spark Therapeutics, η οποία καλύπτει τα δικαιώματα ανάπτυξης, κατοχύρωσης και εμπορικής διάθεσης του voretigene neparvovec στις αγορές πέραν των Η.Π.Α. To voretigene neparvovec, γνωστό ως voretigene neparvovec-rzyl στις Η.ΠΑ., έλαβε έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των Η.Π.Α. στις 19 Δεκεμβρίου 2017 ως άπαξ γονιδιακή θεραπεία για την αποκατάσταση της λειτουργικής όρασης σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με διαλληλόμορφες μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65 (πρωτεΐνη 65 kDa του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς).

Η αίτηση άδειας κυκλοφορίας (MAA) στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) κατατέθηκε στις 31 Ιουλίου 2017. Επί του παρόντος, δεν υφίσταται θεραπεία για αυτή τη νόσο πέραν των Η.Π.Α.

«Κανένα κατά τ’ άλλα υγιές παιδί δεν θα πρέπει να οδηγείται σε τύφλωση λόγω αυτής της φρικτής νόσου. Η γονιδιακή θεραπεία είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος δρόμος για τη δυνητική αντιμετώπιση αυτής της ανάγκης που δεν καλύπτεται», δήλωσε ο Shreeram Aradhye, Global Head of Medical Affairs και Chief Medical Officer της Novartis Pharmaceuticals. «Αυτή η συνεργασία βασίζεται στη δέσμευσή μας στον τομέα της Οφθαλμολογίας. Ανυπομονούμε να αξιοποιήσουμε την παγκόσμια παρουσία μας για να διασφαλίσουμε ότι οι ασθενείς πέραν των Η.Π.Α. έχουν πρόσβαση σε αυτή τη θεραπεία που θα μπορούσε να τους αλλάξει τη ζωή».

Οι μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65 οδηγούν σε μειωμένα ή ανύπαρκτα επίπεδα δραστηριότητας του ενζύμου isomerohydrolase του RPE65, αποκλείοντας τον οπτικό κύκλο και οδηγώντας σε προοδευτική απώλεια όρασης και, τελικά, τύφλωση1. Μόνο μερικές χιλιάδες άνθρωποι παγκοσμίως προσβάλλονται από αυτή την ιδιαίτερα ορφανή πάθηση1,2. Εν αναμονή της έγκρισης, η Novartis θα συνεργαστεί με ιατρούς για να καθιερώσει νέες προσεγγίσεις στη διευκόλυνση της διάγνωσης και τη θεραπεία σε εξειδικευμένα θεραπευτικά κέντρα.

Σχετικά με τη Novartis στον τομέα της Οφθαλμολογίας

Η Novartis είναι μια κορυφαία εταιρεία στον τομέα της Οφθαλμολογίας, με θεραπείες που αντιμετωπίζουν τις διαταραχές τόσο στο πρόσθιο, όσο και στο οπίσθιο τμήμα του οφθαλμού, όπως νοσήματα του αμφιβληστροειδούς, γλαύκωμα, ξηροφθαλμία και άλλες παθήσεις του εξωτερικού τμήματος του οφθαλμού. Το 2016, περίπου 200 εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως ακολούθησαν αγωγή με τα οφθαλμικά προϊόντα της Novartis.

Σχετικά με το voretigene neparvovec

Το voretigene neparvovec είναι μια γονιδιακή θεραπεία βασιζόμενη σε αδενο-σχετιζόμενο ιό (AAV) ως φορέα, η οποία ενδείκνυται στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία των ασθενών με αμφιβληστροειδική δυστροφία σχετιζόμενο με διαλληλόμορφες μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65.

Οι υποψήφιοι προς θεραπεία ασθενείς πρέπει να έχουν βιώσιμα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, κάτι που καθορίζει ο θεράπων ιατρός. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65 (πρωτεΐνη 65 kDa του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς) οδηγούν σε μειωμένα ή ανύπαρκτα επίπεδα δραστηριότητας του ενζύμου isomerohydrolase του RPE65, αποκλείοντας τον οπτικό κύκλο και οδηγώντας σε οπτικές διαταραχές.

Η έγχυση του voretigene neparvovec στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο έχει ως αποτέλεσμα τη μεταγωγή ορισμένων κυττάρων του μελάγχρου επιθηλίου με συμπληρωματικό DNA (cDNA) που κωδικοποιεί την φυσιολογική ανθρώπινη πρωτεΐνη RPE65, παρέχοντας έτσι τη δυνατότητα αποκατάστασης του οπτικού κύκλου.

Τα δεδομένα ασφάλειας αντανακλούν την έκθεση στο voretigene neparvovec σε δύο κλινικές δοκιμές από 41 ασθενείς (82 οφθαλμοί) με επιβεβαιωμένη αμφιβληστροειδική δυστροφία που σχετίζεται με διαλληλόμορφες μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65. 40 από τους 41 ασθενείς έλαβαν διαδοχικές εγχύσεις στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο του κάθε οφθαλμού.

Η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με αμφιβληστροειδική δυστροφία που σχετίζεται με διαλληλόμορφες μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65 αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, δι-κεντρική, τυχαιοποιημένη δοκιμή.

Η μέση ηλικία των 31 τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν τα 15 έτη (ηλικιακό εύρος από 4 έως 44 ετών), συμπεριλαμβανομένων παιδιατρικών ασθενών σε ποσοστό 64% (n=20, ηλικία από 4 έως 17 ετών) και ενηλίκων σε ποσοστό 36% (n=11). Η αποτελεσματικότητα του voretigene neparvovec τεκμηριώθηκε βάσει της μεταβολής της βαθμολογίας στη δοκιμασία κινητικότητας σε πολλαπλά επίπεδα φωτισμού (MLMT) από την έναρξη έως το Έτος 1.

Ένδειξη και σημαντικές πληροφορίες ασφάλειας

Το voretigene neparvovec είναι μια γονιδιακή θεραπεία βασιζόμενη σε αδενο-σχετιζόμενο ιό (AAV) ως φορέα, η οποία ενδείκνυται για τη θεραπεία των ασθενών με αμφιβληστροειδική δυστροφία που σχετίζεται με διαλληλόμορφες μεταλλάξεις του γονιδίου RPE65.

Οι ασθενείς πρέπει να έχουν βιώσιμα κύτταρα αμφιβληστροειδούς, κάτι που καθορίζει ο θεράπων ιατρός.

Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

• Ενδοφθαλμίτιδα μπορεί να προκύψει έπειτα από οποιαδήποτε ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση ή έγχυση. Χρησιμοποιήστε την ενδεδειγμένη ασηπτική τεχνική έγχυσης κατά τη χορήγηση του voretigene neparvovec, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείτε τους ασθενείς σας και να τους συμβουλεύσετε να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα λοίμωξης ή φλεγμονής, έτσι ώστε να είναι δυνατή η έγκαιρη αντιμετώπιση οποιασδήποτε λοίμωξης.
• Μόνιμη επιδείνωση της οπτικής οξύτητας μπορεί να προκύψει έπειτα από έγχυση του LUXTURNA στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για τυχόν οπτικές διαταραχές.
• Ανωμαλίες του αμφιβληστροειδούς μπορεί να προκύψουν κατά τη διάρκεια της έγχυσης του voretigene neparvovec στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο ή έπειτα από αυτήν, όπως οπές της ωχράς κηλίδας, λέπτυνση του βοθρίου, απώλεια της λειτουργίας του βοθρίου, σχίσητου βοθρίου και αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς.

Να παρακολουθείτε και να διαχειρίζεστε καταλλήλως αυτές τις ανωμαλίες του αμφιβληστροειδούς. Μην χορηγείτε το voretigene neparvovec στην άμεση περιοχή γύρω από το βοθρίο. Κατά τη διάρκεια υαλοειδεκτομής ή έπειτα από αυτή, μπορεί να προκύψουν ανωμαλίες του αμφιβληστροειδούς, όπως αμφιβληστροειδικές ρωγμές, επιωχρική μεμβράνη ή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς.

Να παρακολουθείτε στους ασθενείς κατά τη διάρκεια της έγχυσης και έπειτα από αυτή, έτσι ώστε να είναι δυνατή η αντιμετώπιση των άνωθεν αναφερόμενων πιθανών επιπλοκών..

Συμβουλεύστε τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως τυχόν σημεία ή συμπτώματα ρωγμών ή/και αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς.

• Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση μπορεί να προκύψει έπειτα από την έγχυση του voretigene neparvovec στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο. Να παρακολουθείτε και να διαχειρίζεστε καταλλήλως την ενδοφθάλμια πίεση.
• Επέκταση των ενδοφθάλμιων φυσαλίδων αέρα Ζητήστε από τους ασθενείς να αποφύγουν τα αεροπορικά ταξίδια, τις μεταβάσεις σε υψηλά υψόμετρα ή τις καταδύσεις μέχρις ότου αποχωρήσει τελείως η φυσαλίδα αέρα που σχηματίστηκε έπειτα από την χορήγηση του voretigene neparvovec. Ίσως χρειαστεί μία εβδομάδα ή και περισσότερο έπειτα από την έγχυση για να αποχωρήσει η φυσαλίδα αέρα. Η αλλαγή υψομέτρου ενόσω υπάρχει ακόμα η φυσαλίδα αέρα μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη απώλεια όρασης. Επαληθεύστε ότι έχει αποχωρήσει η φυσαλίδα αέρα μέσω οφθαλμολογικής εξέτασης.
• Καταρράκτης: Η έγχυση του voretigene neparvovec στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο, ειδικά η επέμβαση υαλοειδεκτομής, συσχετίζεται με αυξημένη επίπτωση ανάπτυξης ή/και εξέλιξης καταρράκτη.

Ανεπιθύμητες αντιδράσεις:

• Σε κλινικές μελέτες, οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 66% των συμμετεχόντων στη μελέτη (57% των οφθαλμών στους οποίους έγινε έγχυση), οι οποίες ενδεχομένως σχετίζονται με το voretigene neparvovec, τη διαδικασία της έγχυσης στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο, τη συγχορήγηση κορτικοστεροειδών, ή έναν συνδυασμό αυτών των διαδικασιών και προϊόντων.
• Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥ 5% των συμμετεχόντων στη μελέτη) ήταν η υπεραιμία του επιπεφυκότα (22%), ο καταρράκτης (20%), η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (15%), η ρωγμή αμφιβληστροειδούς (10%), το dellen (λέπτυνση κερατοειδούς) (7%), η οπή της ωχράς κηλίδας (7%), οι εναποθέσεις στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο (7%), η οφθαλμική φλεγμονή (5%), ο ερεθισμός του οφθαλμού (5%), το άλγος οφθαλμού (5%) και η ωχροπάθεια (πτυχώσεις στην επιφάνεια της ωχράς κηλίδας) (5%).

Ανοσογονικότητα

Οι ανοσολογικές αντιδράσεις και η εξοφθάλμια έκθεση στο voretigene neparvovec στις κλινικές μελέτες ήταν ήπιας μορφής. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική απόκριση των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων στον AAV2 ή το RPE65. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή ,πριν και μετά την έγχυση του voretigene neparvovec στον υπαμφιβληστροειδικό χώρο του κάθε οφθαλμού, κάτι που μπορεί να έχει μειώσει τη δυνητική ανοσολογική αντίδραση στον AAV2 ή το RPE65.

Παιδιατρική χρήση

Η θεραπεία με το voretigene neparvovec δεν συνιστάται για ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 12 μηνών, διότι τα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς υφίστανται ακόμη κυτταρικό πολλαπλασιασμό και το voretigene neparvovec θα μπορούσε πιθανώς να διαλυθεί ή να χαθεί κατά τη διάρκεια του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του voretigene neparvovec έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς την ασφάλεια μεταξύ των διαφόρων ηλικιακών υποομάδων.